米乐M6官网登录入口拨云见日靶向治疗领航2型炎症性上呼吸道疾病发展新征程
《2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》对2型炎症性上呼吸道疾病治疗具有指导意义。
2型炎症是以Th2细胞、2型固有淋巴样细胞及相关细胞因子为主所介导的炎症[1]。随着现代医学对疾病机制的探索不断深入，2型炎症被认为是驱动多种疾病发生发展的关键免疫病理机制。为此，中华医学会变态反应学分会特别组织多学科临床专家共同编写了《2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》（以下简称《共识》）[1]，该《共识》通过系统性地阐述2型炎症性疾病的发病机制和靶向治疗研究进展，以期填补基于2型炎症反应在多学科疾病诊治认知中的空白，同时为推进2型炎症性疾病规范诊疗的临床实践带来更多思考与启示[1-2]。
2型细胞介导了机体免疫应答和屏障功能障碍，并可累及皮肤、呼吸、消化等多系统。其中，白介素-4（IL-4）、白介素-13（IL-13）、白介素-5（IL-5）是慢性鼻窦炎（CRS）、过敏性鼻炎（AR）等2型炎症性疾病发病机制中的关键细胞因子[1-2]。
CRS是一种发生于鼻窦黏膜的慢性炎症性疾病，以鼻塞、流涕、鼻后滴漏、面部胀痛、嗅觉减退和头昏头痛为主要临床表现。在中国，CRS的总体患病率高达8%，疾病不仅严重影响患者生活质量，也造成了沉重的社会经济负担[1,3]。基于不同的炎症病理机制，CRS被分为2型炎症和非2型炎症[4]，以2型炎症反应为主的CRS多为慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），且与患者更严重的临床症状、更高的复发率和哮喘等合并症显著相关[4]。
当CRS患者受到外界刺激时，机体上皮细胞释放Th2驱动细胞因子和趋化因子招募并刺激肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和2型固有淋巴细胞分泌IL-5、IL-13和少量的IL-4，活化的树突状细胞诱导初始T细胞分化为Th2细胞和Tc2细胞并产生IL-4、IL-5和IL-13[4]。IL-4和IL-13导致了CRSwNP的上皮屏障功能障碍，同时也是CRSwNP鼻息肉形成重塑过程的核心，通过诱导巨噬细胞向M2巨噬细胞的交替激活并抑制纤维蛋白降解IL-13，从而促进CRSwNP中的重塑和鼻息肉形成[2]。
以往，CRS的治疗主要以鼻用糖皮质激素的药物治疗结合鼻内镜手术为主[2]，对于药物治疗无效的CRS，内镜鼻窦手术是首选的外科治疗手段。尽管鼻窦手术是严重的CRSwNP患者标准治疗方案，但息肉复发的患者高达80%[2]，因而CRS的临床诊疗仍然存在未满足的治疗需求。近年来，针对鼻黏膜2型炎症相关血液标志物的研究取得了一定进展，研究者发现，IL-4、IL-13等血液标志物水平在CRSwNP患者中存在高表达，这也为CRS及其伴发疾病的精准防治提供了靶向治疗新思路[4]。
除此之外，AR同样也是一类2型炎症性疾病，其早发、迟发相反应均与2型炎症相关。当鼻黏膜暴露于过敏原时，初始T细胞分化成Th2细胞，产生IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子，促进过敏原特异性IgE的产生，进而导致炎症并引起AR患者鼻塞等一系列症状[1]。
目前，AR的治疗方法包括避免接触过敏原、药物治疗（鼻用糖皮质激素、抗组胺药、白三烯受体拮抗剂等）和特异性免疫治疗等。总的来说，药物治疗基本上能控制AR患者的症状，但却无法改变导致过敏性炎症的免疫背景。近年来，随着对疾病机制的认识不断深入，以致病机制关键环节作为治疗靶点的生物制剂在AR治疗领域逐渐得到发展。但如何权衡患者治疗成本与用药安全，从而为患者制定更优选择策略，仍然是当前临床医生不断探索的方向。
近年来，随着2型炎症发生机制拨云见日般逐渐为人们所洞悉，2型炎症性疾病靶向治疗取得了更进一步的发展与完善。尤其自度普利尤单抗在美国和欧盟获批用于治疗CRSwNP以来，生物制剂进一步填补了CRSwNP靶向治疗空白的同时，也为更多2型炎症性疾病的靶向治疗发展前景带来更多启示。
本次《共识》中提及，针对常规治疗疗效不佳的2型CRSwNP患者，生物治疗具有非常值得期待的治疗前景。其中，IgE、IL-5以及IL-4/13是现阶段2型CRSwNP的主要治疗靶点。
■抗IgE抗体：抗IgE抗体奥马珠单抗在POLYP1＆2研究中，针对鼻内糖皮质激素敏感性不足的成人CRS的治疗，显著改善了患者鼻息肉评分、鼻塞评分及鼻腔-鼻窦结局测试22项量表评分[1]。
■抗IL-5抗体：美泊利珠单抗是一款靶向IL-5的生物制剂，在一项针对重度复发性、难治性双侧鼻息肉并有再次行鼻腔手术适应症的患者的Ⅲ期临床研究中，美泊利珠单抗可改善患者内镜下总体鼻息肉评分及患者鼻塞症状视觉模拟评分[1]。
■抗IL-4/13抗体：度普利尤单抗可通过靶向IL-4Rα，同时抑制IL-4、IL-13信号通路，减少CRSwNP患者鼻分泌物和息肉组织中2型炎症的多种生物标志物，改善CRSwNP症状[2,4]。除此之外，根据2项Ⅲ期研究（LIBERTY NP SINUS-24/52研究）结果，针对双侧CRSwNP，且在传统药物及手术治疗后复发的患者，度普利尤单抗较安慰剂可显著改善患者鼻息肉评分、鼻塞及鼻腔阻塞评分，且不良事件整体发生率较低[1]。基于度普利尤单抗的疗效及安全性数据，2020欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书推荐度普利尤单抗用于符合标准的CRSwNP患者的治疗[2]。
总的来说，新型生物制剂在CRSwNP的治疗中显示出良好的应用前景，并可能使药物性“切除”鼻息肉逐渐成为现实，但考虑到以上三种生物制剂尚未在国内获批CRSwNP适应症，未来临床应用亟需进一步研究证据来夯实基础。
近年来，为了改善传统治疗疗效不佳的AR患者结局，各类生物制剂也陆续在AR治疗中展开新探索。
■抗IgE抗体：根据一项荟萃分析，奥马珠单抗可明显改善AR患者的症状和生活质量，且与对照组在不良事件方面差异无统计学意义[1]。
■抗IL-4/13抗体：多项临床研究显示，度普利尤单抗在哮喘合并常年性AR的治疗中，对患者血液中嗜酸性粒细胞、2型炎症生物标志物和特异性IgE水平及患者生活质量有明显改善，同时也可对患者鼻部症状带来一定改善[1]。
但由于目前单纯AR的生物制剂靶向治疗尚未获得国家药品监督管理局的批准，因此仍处于临床探索阶段，仍待进一步研究证据加以夯实临床应用基础。
2型炎症性疾病类型错综复杂，但在发病机理上却又环环相扣，因此患者常承受着多重疾病负担，也给临床开展精准诊治带来了严峻挑战。CRS、AR作为常见上呼吸道疾病，也是基于2型炎症致病基础的2型炎症性疾病。近年来，阻断2型炎症通路关键环节的靶向治疗备受关注，也成为2型炎症性疾病安全有效的精准治疗选择。本次《共识》总结了近年针对2型炎症性疾病的临床研究成果，梳理了目前值得期待的生物制剂类型。以生物制剂度普利尤单抗为例，其可以精准靶向IL-4Rα，抑制IL-4和IL-13信号通路，为多种2型炎症性疾病的诊疗带来了新思路，也为2型炎症性疾病靶向治疗规范化提供了参考基础。
[1]中华医学会变态反应学分会. 2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(42):25.
[4]陈杰, 毛弈友, 陈卓, 等. Ⅱ型炎症在慢性鼻窦炎伴鼻息肉中的作用机制和治疗进展 [J] . 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2020,55 (10): 993-997.
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）耳鼻咽喉科主任，过敏诊疗中心主任
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