老靶点新希望——低剂量IL-2治疗自身米乐M6官网登录入口免疫疾病
米乐M6官网登录入口米乐M6官网登录入口米乐M6官网登录入口对于维持免疫耐受，控制炎症反应和自身免疫至关重要。IL-2 是 Treg细胞在外周淋巴组织中生长和存活所必需的细胞因子，对Treg细胞的生物学中起着至关重要的作用。大多数自身免疫和风湿性疾病呈现 Treg细胞数量或功能性的紊乱，破坏免疫稳态。此外，在一些自身免疫性疾病中，疾病的发展会引起IL-2相对缺乏，进而破坏 Treg细胞与效应T细胞的平衡，进一步加剧免疫耐受的破坏和慢性炎症的恶性循环。低剂量 IL-2 疗法旨在补偿这种 IL-2 缺陷以恢复正常的免疫平衡或加强 Treg 细胞，以便更有效地调节炎症，同时避免潜在的免疫抑制，
自 1970 年代首次发现并克隆IL-2以来，对其在免疫系统中的功能和作用的看法发生了根本性的变化。由于其在体外促进 T 细胞增殖的特性，IL-2 最初被认为是诱导针对病原体和肿瘤的炎症免疫反应的关键因素，并以高剂量引入以治疗肿瘤。但与之相悖的是，IL-2 或 IL-2 受体基因缺陷的小鼠并没有出现预期的免疫缺陷，而是发展为致命性自身免疫综合征。后来的研究表明 IL-2 是Treg细胞发育、功能及存活的关键因子，从而明确地将 IL-2 与免疫耐受联系起来。
进一步的研究表明，IL-2 也有利于活化的 CD4+ T 细胞向 Th1、Th2、Th9 和外周诱导的 Treg (pTreg) 细胞的分化，而不是 Th17 和 T滤泡辅助T (Tfh) 细胞。因此，IL-2 有助于使免疫平衡向“免疫调节”而不是“炎症反应”倾斜，特别是促进pTreg 细胞相对于 Th17的分化，促进滤泡调节性T （Tfr）细胞对 Tfh 细胞的调控以控制自身抗体的产生；并有助于控制自身反应性 CD8+ 效应 T 细胞，以调控自身免疫反应。
如今，IL-2 更被视为一种“免疫调节”细胞因子，这种全新的认识为通过调控IL-2-Treg轴治疗炎性及自身免疫疾病的探索铺平了道路。
Treg 细胞表面CD25（IL-2Ra）的高表达和对 IL-2 高敏感性是通过低剂量IL-2 调节炎性反应的核心。除此之外，IL-2 通过 STAT5 依赖的机制抑制 CD4+ T 细胞向Th17 细胞和 T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞的分化，而这些 CD4+ T 细胞亚群通常被认为在多种自身免疫性疾病和风湿性疾病中发挥致病作用。大多数自身免疫性疾病都涉及 Treg 细胞和效应 T 细胞之间的平衡失调，而在许多患有自身免疫性疾病的个体中，与健康个体相比，IL-2 的产生较低，这可能导致 Treg 细胞不稳定和功能缺陷。因此，提供更多的 IL-2 依赖性信号特异性激活Treg细胞，有助于通过增加 Treg 细胞数量和功能、抑制致病效应T细胞的分化来纠正疾病。
从免疫病理生理学的角度来看，系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus, SLE)似乎是通过低剂量 IL-2 疗法进行治疗干预的理想的候选疾病。系统性红斑狼疮是一种病因不明的慢性自身免疫性疾病，伴随大量抗核自身抗体（antinuclear antibody, ANA）的产生，可累及全身器官。迄今为止，已有许多研究证明了 Treg 细胞在小鼠狼疮模型和 SLE 患者中的作用，特别是 Treg-IL-2 轴，在这种复杂疾病的发病机制中发挥着重要作用。
人类 SLE 患者被发现表现出典型的 IL-2 缺乏症状，其特征是表达 CD25hi 的 Treg细胞亚群的缺失以及 Treg 和效应性T细胞之间的不平衡增殖。这些 Treg细胞地缺陷与疾病严重程度相关，可以通过低剂量 IL-2 的短期刺激在体外和体内得到纠正。同时，研究表明Tfh细胞在 SLE 患者中扩增，促进自身抗体分泌的 B 细胞和浆细胞的产生，这为低剂量 IL-2 疗法提供了补充理论依据。
目前，已完成的临床研究显示，低剂量 IL-2 治疗能促进SLE病人体内Treg细胞群的选择性扩增，并且一些临床研究还观察到Tfh 和 Th17 细胞的百分比下降，以及抗核抗体水平降低。由北京大学人民医院科研团队开展的临床试验发现，与安慰剂组相比，低剂量IL-2组患者症状显著改善、应答率更高；同时，与传统的免疫治疗相比，低剂量IL-2治疗并未增加感染的风险。这些临床结果为低剂量 IL-2 治疗自身免疫疾病提供了重要的实践证明。
除了SLE，一些临床研究也正在探索低剂量 IL-2治疗1型糖尿病的可行性。最近发表的一项针对新诊断为 T1D 的儿童进行的临床I/II 期研究发现，低剂量 IL-2对于T1D的治疗也具有良好的耐受性和安全性。IL-2 在受试者体内诱导 Treg 的比例呈剂量依赖性增加。虽然与安慰剂相比，不同剂量组的血糖控制没有显着变化，但在高反应组（5天诱导期后Treg增加至少 60%）的患者中, 观察到治疗一年后诱导 C 肽产生的维持有所改善。
基于IL-2-Treg在自身免疫疾病的作用，目前已有多项临床研究评估低剂量 IL-2 疗法在其他各种自身免疫性疾病中的疗效和安全性，例如克罗恩病(NCT04263831)、白塞病 (NCT04065672)、巨噬细胞活化综合征 (NCT02569463)、复发性多软骨炎 (NCT04077736) 、多发性硬化症（NCT02424396）及肌萎缩侧索硬化症（NCT02059759）。此外，已开发出多种修饰性的 IL-2 类似物，即所谓的IL-2 突变蛋白（IL-2 mutein），它们对Treg细胞具有更高的选择性或更长的体内半衰期，目前正在I期试验中进行测试。
低剂量 IL-2 的安全性最初是一个重要问题，但多项试验现已证实，低剂量 IL-2 的耐受性良好。低剂量 IL-2 疗法在低至 150 万 IU 的单次剂量范围内通常具有良好的耐受性，并且与治疗相关的不良事件通常是轻微且短暂的。然而，当给予更高剂量时（例如单次剂量为 3.0 至 450 万IU），不良事件的发生频率且严重程度更高。除了嗜酸性粒细胞和 NK 细胞数量的轻度至中度增加以及短暂且临床上可忽略不计的急性期反应的诱导外，到目前为止，并未出现安全性的报告。与高剂量 IL-2 疗法相比，直到现在，在低剂量环境中尚未观察到抗 IL-2 抗体的产生。然而，由于其多效性，即使以低剂量应用，IL-2也可能激活潜在的有害细胞，从而承担诱发或恶化自身免疫的风险。然而，除了一项临床研究中的 1 型糖尿病外，在迄今为止进行的针对不同疾病的所有临床试验中，都未观测到低剂量IL-2加重已有的或诱导新的自身免疫综合征的情况。因此，基于对多种疾病进行的大量研究的安全性数据，低剂量IL-2疗法通常被认为是一种非常安全的治疗方法。
根据目前的假设，低剂量 IL-2 的治疗潜力在很大程度上与刺激Treg 细胞增长和功能有关，因此 Treg 细胞成为疗效的替代标志。然而，针对不同疾病，需要多少 Treg 细胞刺激以及持续多长时间，才能对通常为慢性的疾病产生显着的治疗效果？在临床试验的设计、剂量及给药方案的选择上，仍需要进一步的临床试验来更好地破译IL-2 在 Treg 细胞刺激特异性和治疗效果方面的剂量-反应关系。
由于 Treg 和效应 T 细胞之间通常存在平衡，且 Treg细胞会调控由效应 T 细胞介导的针对感染和肿瘤的免疫反应，由此引出了一个问题，即增强 Treg 细胞功能时是否会对保护性免疫造成损害。幸运的是，迄今为止的临床前和临床数据表明情况并非如此。例如，接受长期施用 IL-2 的小鼠在受到流感病毒的攻击时，会产生正常的保护性免疫反应；在慢性 HCV 感染患者中，尽管 Treg 细胞数量增加，在 IL-2 治疗期间未观察到病毒载量增加，并且在随访期结束时病毒载量甚至有小幅但显着的下降。事实上，这些结果并不令人惊讶。因为炎症反应虽然由Treg 细胞控制，但它也同时动态调控着 Treg 细胞。高水平的炎症会导致Treg 细胞的功能降低，甚至变得不稳定。因此，Treg 细胞数量或其功能的适度增加预计不应影响由高度炎症事件（如感染或疫苗接种）触发的效应免疫反应。
由于Treg 细胞能通过多种机制抑制炎症，并且对机体的稳态具有调节作用，这为低剂量 IL-2在治疗非自身免疫或同种免疫反应引起的炎症性疾病中的研究提供了可能性。例如，在小鼠动脉粥样硬化模型中，Treg 细胞耗竭加重了动脉粥样硬化，而用 IL-2 治疗改善了动脉粥样硬化病变；在肌营养不良症模型中，用 IL-2c 治疗可增加肌肉中 Treg 细胞的数量和 IL-10 浓度，从而减少肌纤维损伤。同时，IL-2 已经在造血干细胞和实体领域进行了评估，并取得了一些成功。
IL-2 与载体蛋白（例如IgG的 Fc 域）的融合能改善其较短的半衰期。此外，已有多种突变形式的 IL-2，试图改变其结合 IL-2R 不同成分的能力，从而改变其活性范围。
对于复杂疾病，联合疗法通常优于单一疗法。低剂量 IL-2 与其他免疫调节剂的组合也值得在自身免疫性疾病中进行评估。例如，将低剂量 IL-2 与针对炎性细胞因子（如 IL-1、IL-6、IL-17或 IL-23）的抗体相结合，可能在控制免疫引发的炎症方面具有协同作用。另外，将 IL-2 与抗原结合使用以诱导特异性耐受的可能性非常有吸引力，也在积极探索之中。
