米乐M6官网登录入口疾病的治疗方法_3

　　[0104] 前药表示当向动物给药这类前药时，在体内释放活性母体药物（在本案中为达 那唑）的任何化合物。达那唑的前药包括如下：达那唑中的羟基与任何基团键合并且可以 在体内被切断从而产生游离羟基的物质。达那唑前药的实例包括达那唑的酯（例如，乙酸 酯、甲酸酯、以及苯甲酸酯衍生物）。

　　[0105] 达那唑和其前药的药学上可接受的盐包括传统的非毒性盐，例如衍生自无机酸 (例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等）的盐、衍生自有机酸（例如，乙酸、丙酸、琥珀酸、 乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬米乐M6官网登录入口氨酸、苯甲酸、水杨酸、草酸、抗 坏血酸等）的盐、或衍生自碱（例如药学上可接受的金属阳离子或衍生自N，N-二苄基乙 二胺、D-葡糖胺、或乙二胺的有机阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐）的盐。这些盐可 以通过常规方式制备，例如用酸来中和化合物的游离碱形式。具体地，异噁唑例如达那唑是 弱碱性物质并且在加入强酸的条件下会形成酸加成盐，以及在加入强酸的酯（例如，强无 机酸或有机磺酸的酯，优选低级烷基、低级烯基或低级芳烷基酯，例如甲基碘、乙基碘、乙基 溴、丙基溴、丁基溴、烯丙基溴、硫酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、苄基氯等）的条件 下会形成季铵盐。参见美国专利号3, 135, 743。

　　[0106] 如上所述，达那唑化合物可以用来抑制血管通透性过高以及治疗由血管通透性过 高引起的疾病或病症。为了实现上述，向需要此治疗的动物给药达那唑化合物。优选地，所 述动物为哺乳动物，例如兔子、山羊、狗、猫、马或人。最优选所述动物为人。

　　[0107] 本发明化合物（即达那唑、达那唑的前药或者它们中的任何一种的药学上可接受 的盐）的有效的用药形式、给药方式以及用药量可以利用在此给出的指导根据经验来确 定。本领域技术人员理解的是针对待治疗的具体的疾病或病症、疾病或病症的严重程度、一 种或多种给药途径、治疗的持续时间、对动物给药的任何其它药物的鉴别、动物的年龄、尺 寸以及物种、以及在医学和兽医学领域已知的类似因素，用药量会发生变化。通常来说，本 发明化合物的合适的每天剂量是对产生治疗效果有效的最低剂量的化合物量。但是，每天 剂量将在合理的医学判断的范围内由参加的医师或兽医来确定。如果需要，有效的每天剂 量可以分成两次、三次、四次、五次、六次或更多次亚剂量（sub-dose)来给药，在每天合适 的时间间隔单独给药。该化合物的给药应当持续直到取得可接受的反应。

　　[0108] 之前已经有报道称达那唑化合物可以抑制血管生成。参见PCT申请TO 2007/009087。令人吃惊以及相当意外的是，已经发现在实现本发明中可使用的达那唑化合 物的最佳剂量比之前报道的用于抑制血管生成的达那唑化合物的最佳剂量低约100-1000 倍，并且显著低于目前对患者给药以治疗其它疾病和病症的那些量（通常地，对于成年人 为200-800mg/天）。使用这些较低剂量的达那唑化合物会避免任何显著的副作用，可能 会避免所有的副作用，这对于根据本发明的疾病以及病症的早期或预防性治疗是非常有利 的。

　　[0109] 具体来说，抑制血管通透性过高的达那唑化合物的有效剂量可以为0. lng/kg/ 天~35mg/kg/天，优选为40ng/kg/天~5. Omg/kg/天，最优选为100ng/kg/天~1. 5mg/ kg/天。有效的剂量也可以是如下剂量：可以在相关液体（例如血液）中产生0. 0001 UM~ 5 y M，优选0. 1 y M~1. 0 y M，更优选0. 1 y M~0. 5 y M，最优选约0. 1 y M的浓度。有效剂 量也可以是如下剂量：可以在待治疗的组织或器官中产生约0. 17% (重量/重量）或更少， 优选0. 00034%~0. 17 %，最优选0. 0034%~0. 017 %的浓度。当局部地或部分地给药时， 优选以0.0001 1^~5 1^，优选以0.11^~1.0 1^，更优选以0.11^~0.5 1^，最优选 以约0. 1 yM的浓度给药达那唑化合物，或优选以约0. 17% (重量/重量）或更少，优选以 0. 00034%~0. 17%，最优选以0. 0034%~0. 017%的浓度给药达那唑化合物。当口服给药 成年人时，优选剂量为约lng/天~约100mg/天，更优选剂量为约lmg/天~约100mg/天， 最优选剂量为约l〇mg/天~约90mg/天，优选以每天两次相同的剂量给药。此外，由于期待 达那唑会在细胞和组织中积累，因此在一段时间（例如，2-4周）之后可以将初始（负荷） 剂量（例如，每天l〇〇mg)降低至更低的维持剂量（例如，每天lmg)，这可能会导致不确定的 副作用而不是显著的副作用，也可能将会没有任何副作用。如文中所用的，达那唑化合物的 血管-通透性过高-抑制剂量定义为是指上述在本段落中描述的那些量。

　　[0110] 本发明还提供调节动物中内皮细胞的细胞骨架的改进方法。该方法包括向所述动 物给药有效量的达那唑化合物。本发明的该实施方式是基于如下发现：达那唑抑制F-肌动 蛋白张力丝的形成、引起皮质肌动蛋白环（cortical actin ring)的形成、通过1-磷酸鞘 氨醇（S1P)促进以及延长皮质肌动蛋白环的形成、抑制RhoA、增加VE-钙粘蛋白的磷酸化、 可能会激活屏障-稳定化GTPase以及可能会稳定微管。细胞骨架的调节可以降低血管通 透性过高以及提高血管通透性过低（即，通透性低于基础水平），由此使内皮重新为内环境 稳定。相应地，由血管通透性过高引起的那些疾病和病症可以被治疗（参见上文）并且由 血管通透性过低引起的那些疾病和病症也可以被治疗。后一类型的疾病和病症包括肝脏老 化、动脉粥样硬化生成、动脉粥样硬化、肝硬化、肝脏纤维化、肝功能衰竭、以及原发性肝癌 和转移性肝癌。

　　[0111] 本发明还提供了调节动物内皮细胞的细胞骨架的方法，其通过测定动物的体脂含 量并根据该动物的体脂含量向其给药血管通透性过高抑制量的达那唑化合物。在一个方 面，确定步骤包括计算该动物的体脂含量。正如所讨论的，该动物的体重含量可通过多种方 式测定，包括但不限于，动物的机体质量指数（BMI)、体脂百分比、瘦体重和体表面积。在优 选的实施方案中，体脂含量是由动物的BMI测定的。

　　[0112] 调节内皮细胞的细胞骨架的方法包括向动物给药有效量的达那唑化合物。达那 唑化合物和动物具有与上述相同的含义。

　　[0113] 用于调节细胞骨架的本发明化合物（即达那唑、达那唑的前药或者它们中的任何 一种的药学上可接受的盐）的有效的剂型、给药方式以及给药量可以利用在此给出的指导 根据经验来确定。本领域技术人员应当理解的是针对待治疗的具体的疾病或病症、疾病或 病症的严重程度、一种或多种给药途径、治疗的持续时间、对动物给药任何其它药物的鉴 另IJ、动物的年龄、尺寸以及物种、以及在医学和兽医学领域已知的类似因素，给药量会发生 变化。通常来说，本发明化合物的合适的每天剂量是对产生治疗效果有效的最低剂量的化 合物量。但是，每天剂量将在合理的医学判断的范围内由参加的医师或兽医来确定。如果需 要，有效米乐M6官网登录入口的每天剂量可以分成两次、三次、四次、五次、六次或更多次亚剂量（sub-dose)来 给药，在每天合适的时间间隔单独给药。该化合物的给药应当持续直到取得可接受的反应。

　　[0114] 具体来说，用于调节内皮细胞的细胞骨架的达那唑化合物的有效剂量可以为 0? lng/kg/ 天~35mg/kg/ 天，优选为 40ng/kg/ 天~5. Omg/kg/ 天，最优选为 100ng/kg/ 天~1.5mg/kg/天。有效的剂量也可以是如下剂量：可以在相关液体（例如血液）中产生 0? 0001 y M~5 y M，优选0? 1 y M~1. 0 y M，更优选0? 1 y M~0? 5 y M，最优选约0? 1 y M的 浓度。有效剂量也可以是如下剂量：可以在待治疗的组织或器官中产生约〇. 17% (重量/ 重量）或更少，优选0.00034%~0. 17%，最优选0.0034%~0.017%的浓度。当局部地或 部分地给药时，优选以0.0 OOluM~5yM，优选以0. lyM~l.OyM，更优选以0. lyM~ 0. 5 yM，最优选以约0. 1 yM的浓度给药达那唑化合物，或以约0. 17% (重量/重量）或更 少，优选以〇. 00034%~0. 17%，最优选以0. 0034%~0. 017 %的浓度给药达那唑化合物。 当口服给药成年人时，优选剂量为约lng/天~约100mg/天，更优选剂量为约lmg/天~约 100mg/天，最优选剂量为约10mg/天~约90mg/天，优选以每天两次相同的剂量给药。此 外，由于预期达那唑在细胞和组织中积累，因此在一段时间（例如，2-4周）之后可以将初始 (负荷）剂量（例如，每天l〇〇mg)降低至更低的维持剂量（例如，每天lmg)，这可能会导致 不确定的副作用而不是显著的副作用，也可能将会没有任何副作用。

　　[0115] 本发明化合物（即达那唑、达那唑的前药或者它们中的任何一种的药学上可接受 的盐）可以通过任何合适的给药途径给药治疗的动物患者，所述给药途径包括口服、经鼻、 肠胃外（例如，静脉内、腹膜内、皮下或肌内）、经皮、眼内和局部（包括口腔和舌下）途径。 根据本发明对于可治疗的任何疾病或病症通常优选口服给药。用来治疗眼部的疾病和病症 的优选的给药方式为口服、眼内和局部给药。最优选的为口服。相当意外以及令人惊奇的 是，眼部的疾病可以通过口服达那唑化合物来治疗，这是因为之前还没有报道称通过口服 给予药物可成功地治疗这类疾病和病症。

　　[0116] 治疗脑的疾病和病症的优选的给药方式是口服和肠胃外给药。优选口服给药。

　　[0117] 尽管可以单独给药本发明的化合物，但优选作为药物制剂（组合物）给药。本发 明的药物组合物包括一种或多种本发明化合物作为活性成分，其与一种或多种药学上可 接受的载体混合，以及任选与一种或多种其它化合物、药物或其它物质混合。每种载体在 与制剂的其它成分的相容性方面必须是可以接受的并且对于动物是无害的。在本领域 中药学上可接受的载体是已知的。与所选择的给药途径无关，可以通过本领域技术人员 已知的常规方法将本发明的化合物配制成药学上可接受的剂型。参见例如，Remington s Pharmaceutical Sciences。

　　[0118] 适合口服给药的本发明的制剂可以是如下形式：胶囊、扁囊剂、药丸、片剂、粉末、 颗粒或作为含水或不含水液体中的溶液或悬浮液、或水包油或油包水液体乳剂，或酏剂或 糖浆、或锭剂（使用惰性基底，例如明胶和甘油，或蔗糖以及阿拉伯树胶）等，每种均含有特 定量的一种或多种的本发明化合物作为活性成分。一种或多种的本发明化合物还可以以推 注、药糖剂以及糊状形式给药。

　　[0119] 在用于口服给药的本发明固体制剂形式（胶囊、片剂、药丸、糖衣丸、粉末、颗粒 等）中，活性成分（即达那唑、达那唑的前药或者它们中的任何一种的药学上可接受的盐， 或上述物质的组合物）与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体为例如柠檬酸钠 或磷酸氢钙和/或下述中的任何：（1)填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露 糖和/或硅酸；(2)粘合剂例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、鹿糖和/或 阿拉伯胶；（3)保湿剂例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻 酸、特定的娃酸盐、以及碳酸钠；（5)溶液阻燃剂（solution retarding agent)，例如石赌； (6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂， 例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷 基硫酸钠、以及它们的混合物；以及（10)着色剂。在为胶囊、片剂和药丸的情况下，药物组 合物还可以含有缓冲剂。相似类型的固体组合物可以以如下形式利用：作为利用赋形剂例 如乳糖和高分子量聚乙二醇等的、在软和硬-填充的明胶胶囊中的填料。

　　[0120] 片剂可以通过任选与一种或多种辅助成分压缩或模塑来制备。压缩片剂可以通过 使用粘合剂（例如，明胶或羟丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（例 如，羧甲淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠）、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通 过在适当的机械中模塑使用惰性液体稀释剂润湿的成粉末状的化合物的混合物来制备。

　　[0121] 片剂，以及本发明药物组合物的其它固体剂型，例如糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒剂 可以任选利用涂层或壳（例如肠溶性涂层和在药剂学领域中已知的其它涂层）来获得或制 备。也可以使用如下物质来制备从而可以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放，所述物 质例如，变化比例的羟丙基甲基纤维素从而提供所期望的释放曲线，其它聚合物基体，脂质 体和/或微球。可以利用例如通过细菌滤器（bacteria-retaining filter)来过滤以对其 进行灭菌。这些组合物还可以任选含有遮光剂，并且可以为如下的组合物，该组合物可以在 胃肠道的特定部位仅释放或优选释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可以使用的包 埋组合物的实例包括多聚物质和蜡。活性成分也可以为微囊化形式。

　　[0122] 用于本发明化合物的口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶 液、悬浮液、糖浆米乐M6官网登录入口以及酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有通常用于本领域的惰性 稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、苯甲 醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油（尤其是棉花子油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、 蓖麻油以及芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨醇酐的脂肪酸酯、以及它们的混合 物。

　　[0123] 除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜化剂、 调味剂、着色剂、芳香剂以及防腐剂。

　　[0124] 除了活性成分之外，悬浮液还可以含有助悬剂例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙 烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂以及黄蓍树胶，以 及它们的混合物。

　　[0125] 在本发明的一个实施方案中，所述达那唑化合物是定时释放制剂。如本文所用 术语定时释放是指当将所述达那唑化合物和/或药物组合物用例如多糖、生物相容 性聚合物、其他聚合基质、胶囊、微胶囊、微粒、推注制剂、渗透泵、扩散装置、脂质体、脂球 (lipospheres)、干粉或透皮递送系统进行配制，则获得受控或持续的释放。本发明的其他 控释组合物包括液体，其在给药至动物时原位形成固体或凝胶。此外，术语定时释放制剂 包括用于实现药物的受控释放的一类生物可降解聚合物，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸 和聚乙醇酸的共聚物、聚e -己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、缩醛树脂、聚二氢吡喃、聚氰 基丙稀酸醋（polycyanoacylates)和水凝胶的交联或二亲嵌段共聚物。在优选的实施方案 中，所述定时释放制剂包括成分，例如脂质体、多糖及其组合。

　　[0126] 本发明还提供适合用于眼部治疗的药物产品。这样的药物产品包括药物组合物、 装置和植入物（其可以是组合物或装置）。

　　[0127] 用于向眼球中眼内注射的一种或多种的本发明化合物的药物制剂（组合物） 包括：溶液、乳剂、悬浮液、颗粒、胶囊、微球、脂质体、基体等。参见，例如，美国专利号 6, 060, 463,美国专利申请公开号2005/0101582和PCT申请W0 2004/043480,在此将它们 完整的公开内容引入作为参考。例如，用于眼内注射的药物制剂可以包括一种或多种本 发明的化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗的含水或不含水溶液、悬浮液或乳 剂，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、助悬剂、增稠剂或增粘剂（例如透明质酸聚合物）。合 适的含水和不含水载体的实例包括：水、盐水（优选为〇. 9% )、含葡聚糖的水溶液（优选 5% )、缓冲液、二甲基亚砜、醇类和多元醇（例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）。这些组合物 还可以包含辅助剂，例如润湿剂和乳化剂，以及分散剂。此外，可注射药物型的延长吸收可 以通过包含在延迟吸收的试剂中来实现，所述试剂例如聚合物和明胶。可注射的缓释型 (injectable depot form)可以通过将药物结合到微胶囊或微球中来制备，所述微胶囊或 微球由生物可降解聚合物例如聚乳酸-聚羟基乙酸制备。其它生物可降解聚合物的实例 包括聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯和聚酸酐（P〇ly(anhydrid es))。缓释注射制剂 (depot injectable formulation)也可以通过使药物包埋到与眼部组织相容的脂质体（由 常用组分形成，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱）或微乳剂中来制备。根据药物与聚合物或液体 (liquid)的比例，具体的聚合物或液体成分的性质，所使用的脂质体的类型，以及微胶囊或 微球是否被包覆或未被包覆，可以控制药物从微胶囊、微球和脂质体中释放的速率。

　　[0128] 本发明化合物也可以通过外科手术作为眼部植入物的形式给药。例如，可以将 具有聚乙烯醇或聚乙酸乙烯酯扩散壁以及含有一种或多种的本发明化合物的储存容器 (reservoir container)移植到巩膜中或移植到巩膜上。另外的例子，可以将一种或多种的 本发明化合物结合到由聚合物制备的聚合物基体中，所述聚合物例如聚己酸内酯、聚乙醇 酸、聚乳酸、聚酸酐或脂质（例如癸二酸），并可将其移植到巩膜上或眼内。上述方法通常通 过下述过程来完成：针对接受局部或部分麻醉的动物并且利用在角膜后的小切口。然后，通 过切口插入该基体并且与巩膜缝合。

　　[0129] 本发明的化合物还可以局部给药到眼部，本发明优选的实施方式为适用于眼部的 局部的药物组合物。适用于眼部的局部的药物组合物包括溶液、悬浮液、分散液、滴剂、凝 胶、水凝胶以及软膏剂。参见，例如美国专利号5,407,926和？(：1申请冊2004/058289、冊 01/30337和W0 01/68053,在此将它们完整的公开内容引入作为参考。

　　[0130] 适用于眼部的局部的制剂包括在含水或不含水基底中的一种或多种本发明的化 合物。局部的制剂还可以包括吸收促进剂、渗透促进剂、增稠剂、粘度提高剂、用于调节和/ 或保持pH的试剂、用于调节渗透压的试剂、防腐剂、表面活性剂、缓冲液、盐（优选氯化钠）、 助悬剂、分散剂、增溶剂、稳定剂和/或张度剂。适用于眼部的局部的制剂优选包括吸收或 渗透促进剂以促进一种或多种的本发明化合物吸收或渗透到眼部中，和/或包括可以提高 一种或多种的本发明化合物在眼部的停留时间的增稠剂或粘度提高剂。参见PCT申请W0 2004/058289、W0 01/30337和W0 01/68053。吸收/渗透促进剂的例子包括单独的二甲基 砜或与二甲基亚砜结合的二甲基砜、羧酸和表面活性剂。增稠剂和粘度提高剂的例子包括 葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖凝胶、Gelrite?、纤维素类聚合物（例如羟丙基甲 基纤维素）、含羧基的聚合物（例如丙烯酸的聚合物或共聚物）、聚乙烯醇和透明质酸或其 盐。

　　[0131] 适合用于眼部治疗的液体剂型（例如，溶液、悬浮液、分散液以及滴剂）可以通过 例如如下方法来制备：将一种或多种的本发明化合物溶解、分散、悬浮等在载体中，所述载 体例如水、盐水、含水葡聚糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液、分散液或悬浮液。如果需要，该 药物制剂还可以含有微量无毒性的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如，乙 酸钠、脱水山梨醇单月桂酸醋、三乙醇胺乙酸钠（triethanolamine sodium acetate)、三乙 醇胺油酸酯等。

　　[0132] 适合用于眼部治疗的含水的溶液和悬浮液除了一种或多种的本发明化合物之外， 可以包括防腐剂、表面活性剂、缓冲液、盐（优选氯化钠）、张度剂以及水。如果使用悬浮液， 颗粒大小应当小于10 y m以最小化对眼部的刺激。如果使用溶液或悬浮液，递送到眼部的 量应当不超过50 y 1以防止过量的溶液或悬浮液从眼部漏出。

　　[0133] 适合用于眼部治疗的胶体悬浮液通常由微粒（即，微球、纳米球、微胶囊或纳米胶 囊，其中微球和纳米球通常为其中陷入有、吸附有或以其它方式含有制剂的聚合物基体的 整体式颗粒，而针对微胶囊和纳米胶囊，制剂通常装入到胶囊中）形成。这些微粒的尺寸上 限为约5 y~约10 y。

　　[0134] 适合用于眼部治疗的眼部的软膏剂包括在合适的基底中的一种或多种的本发明 化合物，所述基底例如矿物油、液态羊毛脂、白凡士林、上述物质的两种或全部三种的混合 物，或聚乙稀-矿物油凝胶（polyethylene-mineral oil gel)。可以任选包括防腐剂。

　　[0135] 适合用于眼部治疗的眼部的凝胶包括悬浮在亲水基底中的一种或多种的本发 明化合物，所述亲水基底例如Carpobol-940,或乙醇、水和丙二醇的混合物（例如，以 40:40:20的比例）。使用了胶凝剂，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素 或甘草酸按（ammoniated glycyrrhizinate)。可以任选包括防腐剂和/或张度剂。

　　[0136] 适合用于眼部治疗的水凝胶通过与可膨胀的、形成凝胶的聚合物混合来形成，所 述聚合物例如上述列出的作为增稠剂或粘度提高剂的那些，除了在本领域中被称作水凝 胶的通常与被称作增稠的溶液或悬浮液的制剂相比具有更高粘度的那些制剂之外。与 上述预先制成的水凝胶不同，也可以制备制剂，使得在将其给药到眼部后原位地形成水凝 胶。这样的凝胶在室温下为液体但是在更高的温度下为凝胶状（因此将其称为热可逆的 水凝胶），所述更高的温度例如当放置使其与体液接触时。提供上述性质的可生物相容的 聚合物包括丙烯酸聚合物和共聚物、N-异丙基丙烯酰胺衍生物和环氧乙烷和环氧丙烷的 ABA嵌段共聚物（通常被称作泊洛沙姆（poloxamer)，并且以Pluronic?商品名可以从 BASF-Wayndotte 商购）。

　　[0137] 优选的分散液为脂质体的，在这种情况下，制剂被包封在脂质体（由交替的含水 隔室（compartment)和脂质双分子层构成的微囊泡）中。

　　[0138] 可以利用含水或不含水的基备眼部滴剂，所述基底还含有一种或多种分散 剂、增溶剂或助悬剂。可以借助于简单的眼部带盖的点滴瓶或借助于适合用于滴加地递送 液体成分（借助于特殊形状的闭合物）的塑料瓶来递送滴剂。

　　[0139] 还可以借助插入到眼部的浸渍有药物的固体载体来局部地施加本发明的化合物。 通常通过聚合物的溶出或生物侵蚀，渗透或它们的组合来影响药物的释放。可以使用一些 基体型传输（matrix-type delivery)系统。这样的系统包括用所期望的本发明的化合物 浸渍或浸泡的亲水的软性隐形眼镜，以及在放入到眼部后不需要将其拿出的其它生物可降 解或可溶的装置。这些可溶的眼部植入物可以由眼部能够忍受的并且与待给药的本发明化 合物相容的任何可降解物质构成。这样的物质包括但不限于：聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、丙烯 酸乙酯以及乙烯基吡咯烷酮的聚合物和共聚物，以及交联的多肽或多糖（例如甲壳质）。

　　[0140] 用于其它类型局部给药（即，不是针对眼部）或用于经皮肤给药本发明化合物的 剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片（patch)、滴剂以及吸 入剂。可以在无菌条件下，将活性成分与药学上可接受的载体，与

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