米乐M6官网登录入口立足实践上下求索：移植后巨细胞病毒感染防治精准新策略
2023年6月2-4日，中国免疫学会血液免疫分会第六届北京血栓与止血会议暨第四届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛隆重举办。本次高峰会围绕“血栓与止血疾病及血液肿瘤疾病与免疫的诊治进展”为大会主题，邀请本领域著名专家学者和研发领袖针对最新研究成果和经验进行交流讨论。
2023年6月2日，中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组会会议于北京市世纪金源大饭店正式召开，会议内容围绕近期学组工作情况总结、成果展示，并承接去年各大移植共识更新后的定稿发布。众位血液移植科大咖共聚一堂，为把握工作方向、加速造血干细胞移植的蓬勃发展，展开了一系列的学术汇报和研讨。
造血干细胞移植患者预后的合并症是临床关注的热点话题，其中素有”移植巨魔”之称的巨细胞病毒（CMV）感染是临床的难点和重点，随着国内CMV感染的诊疗水平不断进步，近年来也积累了不少临床学术成果，为优化异基因造血干细胞移植（HSCT）后CMV预防之策“添砖加瓦”。
CMV是一种在人群中广泛存在的病毒，接受异基因HSCT的患者，由于免疫功能低下，极易发生CMV感染再激活。根据移植类型的差异，CMV感染的发生率为18％～85％，中位起病时间为移植后32～41天。CMV可导致CMV病、急/慢性移植物抗宿主病（GVHD）、继发其他机会性感染、植入失败等多种不良事件，严重影响移植患者预后[1]。其中CMV病在临床上最受关注。而随着移植技术的发展，特别是“北京方案”开展，我国的移植人群越来越多。2020-2021年间，中国共报告了31525例造血干细胞移植，72%为异基因HSCT，而单倍体造血干细胞移植数量占60%[2, 3]。随着CMV感染诊疗经验的不断积累，中国学者的临床认知不断增加，并且逐步形成了深入的见解。
近日，北京大学人民医院血液病研究所团队就如何优化异基因HSCT受者CMV感染的治疗发表了综述，并提出优化管理策略，包括CMV-DNA和CMV特异性细胞介导免疫的连续监测、准确诊断、有效预防、抗病毒药物和细胞治疗相结合的合理抢先治疗等[4]。
近些年来，我院在异基因HSCT后CMV感染的流行病学和危害、诊断及防治中有多项成果，展示如下：
1）系统性CMV感染CMV可导致造血干细胞移植受者的终末器官疾病，包括肺炎、胃肠炎、视网膜炎和脑炎。我们在一项回顾性研究中纳入了3862例接受单倍体造血干细胞移植的患者。结果显示，单倍体异基因HSCT受者中CMV病的发生率约为3%（113/3862），以CMV肺炎和胃肠炎多见，约占60%，总病死率约为40%，其中CMV肺炎的病死率最高，可达到60%以上，而CMV视网膜炎病死率最低，约为20%[5]。
2）CMV视网膜炎针对单倍体异基因HSCT患者CMV视网膜炎（CMVR）的流行病学特征，也进行了单独报道。在1466例患者中，共有31例患者发生34次CMVR，1年累积发生率为2.3%。多变量分析表明，100天时血小板移植失败、EBV-DNA血症、难治性或复发性CMV-DNA血症以及急性移植物抗宿主病与CMV-DNA血症患者发生CMVR相关。具有≥3个风险因素（高风险）的患者CMVR的1年发生率高于具有≤2个风险因素（低风险）的患者（26.2% vs. 0.6%，P0.001）[6]。另外，我院眼科还报道了单倍体移植后CMV坏死性视网膜病变新生血管并发症的发生率约为5.1%，且眼部并发CMV坏死性视网膜病变的发生率为3.4%[7]。
3）CMV脑炎我们采用巢式病例对照研究回顾性分析单倍体HSCT患者病毒性脑炎（VE）的特征和危险因素，共纳入1274例患者，30例患者（2.4%）出现VE，检出的病毒中CMV约占6.7%。多因素分析显示，aGVHD（III-IV级）、CMV血症和植入综合征与VE显著相关[8]。
CMV血清阴性供者对CMV血清阳性受者的预后影响仍有争议。我们回顾性分析了接受CMV血清学阴性供者（CMV IgG阴性）移植物的16例行异基因HSCT的恶性血液肿瘤患者，再从同一时间段的其他患者中选择（按1∶4进行倾向得分匹配）64例作为对照组。结果证实，尽管对总生存（OS）、非复发死亡（NRM）率无明显影响，CMV血清学阴性供者组的难治性CMV血症发生率、CMV感染持续时长、病毒激活次数和CMV病发生率均明显高于CMV血清学阳性供者组[9]。因此CMV血清学阳性患者应优先考虑CMV血清学阳性供者。在难治性CMV感染中，我们建立了可以预测单倍体HSCT后难治性/复发性CMV感染的模型，在低风险和高风险组，难治性/复发性CMV的100天累积发生率分别为42.0% vs. 63.7%（P0.001），模型有助于对患者进行危险分层，对于那些患有aGVHD的患者，还可以预测移植后死亡率和存活率[10]。此外，CMV病的危险因素也在探索中。多因素分析显示原发性植入功能不良（PGF）是CMV肺炎发生的影响因素（P＝0.005），说明单倍体HSCT后发生原发性PGF的血液病患者有较高的CMV肺炎发生率且移植后1年OS率较低[11]。
1）移植物功能不良在实现中性粒细胞和血小板初始植入的490例患者中，28例患者发展为继发性移植物功能不良（sPGF）。第100天sPGF的累积发生率为5.7%。CMV、EBV再激活或输注低剂量CD34+细胞与同种异体干细胞移植米乐M6官网登录入口后前100天内继发性移植物功能不良相关[12]。在再生障碍性贫血（AA）接受单倍体异基因HSCT的患者中对sPGF的发生率、临床结果和危险因素进行评估：sPGF的3年累积发生率为4.62%。多变量分析表明，延迟的中性粒细胞植入（OR 2.819，p=0.049）和移植后难治性CMV血症史（OR=7.038，p=0.002）与sPGF相关[13]。
2）神经系统并发症我们开展的回顾性研究总结了过去10年3858例接受单倍体HSCT患者的数据，其中40例（1.04%）患者在移植后发生免疫介导性神经病（IMNs）。多因素分析显示，CMV血症是单倍体HSCT后发生IMN的独立危险因素（P=0.035）[14]。另有一项回顾性研究纳入4532例单倍体HSCT患者的数据，确定了184例（4.1%）移植后出现特发性炎症性脱髓鞘疾病（IIDDs）的患者。在多变量分析中，CMV感染、Epstein-Barr 病毒（EBV）感染、IgG合成（IgG-syn）和脊髓损伤是IIDDs的危险因素[15]。
3）HBsAg的清除对于接受异基因HSCT的慢性乙肝病毒（HBV）感染患者，异基因HSCT后受者乙型肝炎血清学状态可能发生改变。在125例接受异基因造血干细胞移植的慢性HBV感染患者中，62例（49.6%）在移植后实现了HBsAg清除。与无CMV感染患者相比，发生CMV感染不利于乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）的清除（P0.05）[16]。
4）合并感染/死亡我们也总结了HSCT后CMV和EBV共同再激活的情况，在接受HSCT的247例患者中，共有24例（9.7%）患者存在CMV和EBV共激活。结果发现CMV血症持续时间（P=0.014）是两种病毒共激活的独立影响因素之一，说明了CMV复制和动力学对EBV再激活的影响[17]。另一项研究也发现发生CMV以及CMV和EBV共激活的HSCT患者的1年总生存率显著降低（P=0.050）。无论EBV是否再激活，CMV再激活患者在HSCT后的结果都较差[18]。
CMV诊断的新技术不断发展。我们探讨宏基因组高通量测序技术（mNGS）在异基因造血干细胞移植术后感染患者中的应用价值。mNGS有助于确定感染病原体，在CMV感染辅助诊断中可能具有一定的应用价值[19]。
关于难治CMV感染的治疗，我们回顾性评估了在单倍型造血干细胞移植后发生CMV血症的患者中，采用更昔洛韦、膦甲酸钠两种药物进行联合治疗，或采用其中一种药物进行单药治疗的疗效。结果发现联合应用抗病毒药物对比单药治疗，在CMV血症持续时间、CMV病发生率及CMV感染再发率、总体生存及无病生存等方面差异无统计学意义[20]。CMV病的治疗进展上，我们开展了一项随机对照研究评估了单倍体造血干细胞移植后连续高剂量（6毫克）与低剂量（3毫克）玻璃体内注射更昔洛韦治疗CMV视网膜炎的疗效。结果显示，与低剂量组相比，高剂量组的玻璃体内注射次数中位数减少了两次，而疗效和安全性相似[21]。另外，在CMVR患者的治疗上，我院眼科基于房水指标探讨了异体干细胞HSCT后CMVR患者的最佳治疗方案。结果证实，将房水IL-8水平纳入CMVR治疗决策标准，可以安全有效地减少玻璃体内注射次数，可作为评估治疗终点的重要指标[22]。
CMV感染与移植后免疫重建情况密切相关。我们对CMV感染中的免疫认识也在逐渐加深。
1）CMV感染与NK细胞重建NK细胞的重建在控制CMV感染方面发挥着重要作用。我们发现移植后第15天时较高水平的NK1细胞与较低的CMV再激活率相关，证实快速重建NK细胞，尤其是NK1细胞，可以帮助预防移植后CMV再激活[23]。而后又探索了NKG2C基因型、NKG2C+NK细胞重建和CMV感染之间的关系。结果显示，供体NKG2C基因缺失是CMV再激活和难治性CMV感染的独立预后因素，在移植后30天，难治性CMV感染患者NKG2C+ NK细胞定量重建明显低于无CMV再激活患者和非难治性CMV感染患者[24]。另外，我们也开展研究评估了接受同胞供体移植（MST）的恶性血液病患者的CMV 感染、NK细胞重建和临床结果之间的关联。结果显示，CMV感染可能促进NK细胞绝对数量的恢复和移植后NK细胞的分化[25]。
2）CMV感染与T细胞重建一项前瞻性研究纳入107例异基因HSCT患者，使用HLA I 类五聚体和扩展表型分析确定 CMV特异性CD8+ T细胞。结果证实HSCT后第30天的CMV特异性CD8+TCM 亚群与CMV特异性T细胞免疫恢复、HSCT后难治性和复发性CMV感染相关[26]。在同时合并aGVHD和CMV感染的HSCT患者中评估免疫重建情况的研究结果表明，aGVHD合并CMV感染患者的NRM显著升高，（OS）降低，CD8+T细胞免疫重建延迟。多变量分析表明，aGVHD合并CMV感染和延迟的CD8+T细胞免疫重建是预后的独立危险因素，同时，复发性CMV感染与较差的CD8+T细胞重建有关[27]。此外，γδT细胞由于其独特的生物学特征和对抗病毒感染的潜在能力而引起越来越多的关注。我们开展的体外研究初步证明了Vδ1+T细胞可直接和独立地识别无细胞 CMV和CMV感染的靶细胞，并在体外抑制CMV复制。同时，Vδ1+T细胞的抗CMV作用部分通过TCRγδ、TLR2和NKG2D受体途径实现[28]。
我们采用过继免疫疗法在CMV感染的治疗中在不断探索，尤其是CMV-CTLs在难治性CMV感染的治疗中取得了不错的成绩。
1）难治性CMV感染治疗我们的研究证实HSCT后难治性CMV感染与CMV-CTL重构不良相关，纳入32例在单倍体HSCT后接受过继性CMV特异性T细胞输注治疗的难治性CMV感染患者，在细胞治疗前后分析CMV特异性T细胞的表型和功能特征。结果显示，HSCT后难治性CMV感染存在T细胞功能耗竭，在治疗后观察到CMV特异性T细胞的体内扩增以及细胞因子产生和增殖能力的改善[29]。此外，在单倍体移植中的CMV感染中也验证了CMV-CTLs的疗效，我们纳入190例单倍体HSCT后出现CMV感染患者并接受CMV-CTLs输注，包含137例难治性CMV感染患者接受CMV-CTL作为挽救治疗（难治性队列），53例非难治性CMV感染但具有发生持续性CMV感染高风险的患者接受CMV-CTL早期干预作为抢先治疗（非难治性队列），结果显示，患者体内的CMV病毒峰值显著降低，首次CMV-CTL输注后第1、4、6周累积完全缓解率分别为37.9%、76.8%、89.5%[30]。在过继细胞来源上，为了确定第三方CMV-CTL是否提供与移植供体CMV-CTL相当的长期抗病毒功效，我们也开展了动物实验和人体研究，结果证实供体和第三方CMV CTL能够有效对抗CMV感染。两组输注CMV-CTL后CMV特异性免疫的体内恢复情况相当，且并无显著治疗相关毒性[31]。
2）CMV感染一线例接受单倍体异基因HSCT的患者，与仅接受抗病毒药物的对照组患者相比，一线抗病毒药物联合CMV-CTL显著降低持续性（≥4周）及晚期CMV感染发生率，降低一年治疗相关死亡率，提高一年总体生存率[32]。
中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组组织国内相关领域专家基于我国国情和循证医学证据，参考国外相关指南制定我国首部异基因造血干细胞移植患者CMV感染管理的专家共识。
同时共识的出台纳入了新的CMV预防方案。根据2022中国共识:“对于CMV IgG阳性患者可在高危人群中使用来特莫韦预防，移植后28天内启动，持续至移植后100天”[1]。来特莫韦纳入CMV感染的普遍预防中，标志着CMV预防管理进入了新的阶段。
2017年新英格兰杂志发表的III期临床研究奠定了来特莫韦在CMV预防管理中的价值。研究显示，至移植后24周，来特莫韦组有临床意义的CMV感染率较安慰剂组显著降低（18.9% vs. 44.3%，P＜0.001）。在安米乐M6官网登录入口全性方面，来特莫韦几乎无骨髓抑制及肾毒性增加（vs. 安慰剂）[33]。来自北京大学血液病研究所的孙于谦教授也于今年发表了来特莫韦在中国患者中的初步实践数据。这是一项包含了17例单倍型造血干细胞移植患者的回顾性队列研究，结果显示来特莫韦可能有效降低单倍体移植后CMV感染的发生率，同时不增加急性移植物抗宿主病、非复发死亡率及骨髓抑制的发生风险。另有一项中国药物经济学研究显示，相较于不预防或仅采用抢先治疗，使用来特莫韦预防具有经济学优势，可以使患者生命年延长0.43年，质量生命调整年（QALY）增加0.38，增量成本-效果比（ICUR）低于1倍人均GDP[34]。这些数据证实了来特莫韦在满足临床需求的前提下兼具药物经济学价值。
继2022年初来特莫韦片剂在我国获批并于8月上市后，同年5月注射液获批，并于12月上市[35, 36]。今年1月来特莫韦被正式纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》，并于2023年3月1日正式执行[37]。来特莫韦双种剂型可保证患者治疗的连续性，满足不同人群的需求，医保政策之下药物可及性进一步提升，助力于CMV预防的临床管理。
01CMV感染是严重影响造血干细胞移植患者预后的重要合并症。国内CMV感染的诊疗水平不断进步，致力于改善该类患者的预后，以北京大学血液病研究所为代表的医学科研机构也发表了大量的学术成果。
02在立足于共识规范以及临床实践经验的背景下，随着制药技术的进步，CMV预防管理进入了新的阶段。多项研究证实来特莫韦能够减少CMV感染率，具有良好的安全性和经济学优势，在异基因造血干细胞移植诊疗中具有划时代意义。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
二维码便可将本文分享至朋友圈。添加表情热门进展FDA更新｜加速批准elranatamab-bcmm治疗复发或难治性多发性骨髓瘤2023-08-22阿扎胞苷、维奈克拉和芦可替尼联合方案在急变期骨髓增殖性肿瘤患者中的应用2023-08-22聚焦1q21+，细胞遗传学高危MM患者的困境与出路2023-08-22老年DLBCL的治疗探索——R-CHOP方案、无化疗方案如何选择？2023-08-20中国医师节丨中西合璧，速来围观！再生障碍性贫血中西医结合诊疗指南要点精彩盘点2023-08-20推荐新闻 --血栓与止血疾病及血液肿瘤疾病与免疫的诊治进展您要举报的内容为
