米乐M6官网登录入口科普｜肿瘤的新克星——细胞免疫治疗

　　细胞免疫治疗是目前一种治疗癌症的新医疗技术。细胞生物治疗以特异性抗肿瘤免疫治疗为主导，已成为肿瘤生物治疗的重要发展方向。特别是对于患有血液/免疫系统肿瘤的患者。目前的研究方向可以尝试利用非实体肿瘤的治疗方法来治疗实体肿瘤，以改善传统治疗方法的缺点。根据不同的细胞来源和转化策略，它可以进一步细分为不同类型的细胞治疗，如CAR-T、TCR-T、NK、TIL和巨噬细胞等。接下来，我们将分析根据上述分类进行实体肿瘤细胞治疗的进展和面临的挑战，并探索哪种治疗方法更有可能克服实体肿瘤。

　　CAR-T免疫疗法除了用于治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤外，还用于治疗实体肿瘤、自身免疫性疾病、艾滋病毒感染、心脏病等改善后的疾病，具有更广泛的应用空间。CAR-T在血液系统肿瘤的治疗中非常成功，但由于缺乏理想的靶抗原、免疫抑制微环境（导致T细胞耗尽、肿瘤浸润不良）和治疗相关毒性，使它在实体肿瘤领域进展缓慢。

　　与CAR-T细胞治疗相比，TCR-T在实体肿瘤治疗领域具有更多的优势。TCR-T通过识别mHC抗原-肽复合物（pMHC）激活T细胞，除了能识别表面抗原外，还能识别细胞内抗原。靶向抗原的选择范围更广。与CAR-T相比，TCR-T能更好地浸润到实体肿瘤内部并发挥作用，因此在实体肿瘤领域是非常值得期待的。

　　现阶段的临床试验研究，实体瘤CAR-T大多处于早期阶段，如I期或II期。涉及的靶点包括肿瘤特异性靶点CLDN18.2、HER2、EGFR、GPC3、PSMA等。适应症主要集中在晚期肝癌、晚期胃癌、胶质瘤等难治性肿瘤。从注册时间的角度来看，自2018年至2022年间，在不同阶段开展了新的临床试验，表明CAR-T在实体肿瘤领域的探索一直在推进。

　　体内T细胞的持久性：CT041在体内活化的扩增细胞数量在7天内达到峰值，在体内4周内可检测到CAR-T。Poseida通过piggyBac技术对T细胞进行扩增和筛选，提高了CAR-T产品中Tsmc细胞（具有寿命长、自我更新和细胞分化干燥特性的干细胞记忆T细胞）的比例，提高了CAR-T在体内的耐久性。P-PMSA-101在输注后10-28天内达到峰值，在40-50天后体内仍能检测到CAR-T。由于CYAD-101是供体来源的T细胞，其在体内的持久性不如自体细胞，因此需要通过多次输注（3次/15天间隔）来维持体内T细胞的数量，以提高疗效。

　　根据临床试验中活跃的TCR-T临床研究的统计，米乐M6官网登录入口TCR-T涉及的靶抗原主要为MAGE-A、NY-ESO1、PRAME等。米乐M6官网登录入口在TCR-T的发展中，Afami-cel已达到滑膜肉瘤和MRCLS（粘液样圆细胞脂肪肉瘤）关键临床（单臂）治疗的主要终点。适应性药物预计将在今年第四季度向BLA提交其阳性临床结果。TCR-T治疗公司的Gavo-cel已在I/II期临床实践中完成了剂量探索，对恶性间皮瘤具有良好的疗效。恶性间皮瘤扩张队列的II期研究将于今年上半年开始，并已获得治疗胆管癌的孤儿药认证。

　　一般来说，天然TCR-pMHC复合物的亲和力较弱，抗癌效果不理想。对天然TCR进行转基因，以提高TCR的“亲和力”，优化后的TCR基因被转移或转染到患者自身的T细胞中，也被称为“亲和力增强TCR”技术。自适应技术和免疫学是这种TCR-T技术的代表。TCR-T治疗的技术已经发生了变化。它将抗原识别域融合到TCR亚基上，并将整个TCR复合物转移到T细胞中。它利用抗原-抗体识别机制来增强识别信号，同时激活TCR激活效应。虽然TRUC-T的设计切断了TCR对细胞内TAA的识别功能，但它可以在不限制HLA的情况下增强识别信号（可用于开发异体治疗），并可以保持CRS的低发生率。

　　虽然取得了令人满意的进展，但许多关于CAR-T实体瘤的临床研究也经常遇到安全问题，这也令人担忧。今年2月，与Atara和拜耳合作的实体肿瘤CAR-T产品ATA2271在临床实践中出现了致命的SAE，FDA最终停止了这项研究。今年3月，Celyad在CYAD-101/FOLFOX/帕波利珠单抗三联疗法治疗mCRC的临床研究中报告了2例死亡病例，该公司积极暂停了该临床研究。2021年，Tmunity治疗前列腺癌的CAR-T产品导致2人因ICAN死亡，2020年，P-PSMA-101也因临床研究中患者死亡而被暂停临床研究。

　　与CAR-T细胞治疗相比，TCR-T在实体肿瘤治疗领域具有更多的优势。TCR-T通过识别mHC抗原-肽复合物（pMHC）激活T细胞，除了能识别表面抗原外，还能识别细胞内抗原。靶向抗原的选择范围更广。与CAR-T相比，TCR-T能更好地渗透到细胞的内部。在临床研发中，TCR-pMHC复合物的弱亲和力是一个持续存在的问题，它导致疗效较差，并可能导致靶向毒性。提高亲和性也是TCR药品开发的关键一步。因此，研发团队给出了不同的策略，如由适应性技术设计的表达特异性肽亲和力增强受体（矛）的工程T细胞，以及免疫孔的ImmTACs技术平台。亲和力越高，它就越好。除了引起肿瘤外，靶向毒性在制造过程中也会产生交叉反应（T细胞相互杀死），这需要多个靶点之间的平衡。

　　除了进入临床阶段的药品外，实体肿瘤治疗CAR-T和TCR-T领域的药品正处于临床前研究阶段。由于细胞治疗药品本身和体内治疗机制相对较复杂，因此很难预测体外评价方法的临床疗效。虽然细胞因子释放水平、CD4/CD8 T细胞水平等指标已被证实与临床疗效相关，但目前仍缺乏有效的体外评价系统。

　　根据本阶段发表的临床资料，Adaptimune的TCR-T治疗已达到滑膜肉瘤治疗II期的关键临床终点。预计它将于今年提交BLA，并于2023年上市。Koji的CAR-T治疗胃癌的早期数据是明亮的。目前已进入II期临床。细胞治疗虽然存在困难，但其在妇科等实体肿瘤中的治疗前景还是非常值得探索的。