专访陈功教授 颠覆神经系统疾病治疗原位神经再生技米乐M6官网登录入口术要“卷起来”
上世纪90年代初，基因疗法开始进入大众视野。随后的20年间，基因疗法先是欣欣向荣，后又萎靡不振，直到2009年宾夕法尼亚大学利用AAV载体成功治愈了先天性黑蒙症（LCA）患者，基因疗法才重回大众视野。
根据医药魔方NextPharma数据库统计，截至2023年7月27日，全球临床阶段（含已上市）基因疗法超300款，适应证多为单基因遗传病，实体瘤和眼科疾病数量最多，肌肉萎缩、帕金森病等神经系统疾病仅占约5%。
反观临床前阶段，全球有超1100款基因疗法药物，神经系统疾病适应症所占比例最高，为18%。
这些数据表明，除了实体瘤、眼科疾病、代谢疾病等“重头戏”，基因疗法也逐渐在向神经系统疾病、心血管疾病、糖尿病、衰老等领域拓展。
神经科学领域的疾病主要分为神经类疾病和精神类疾病。神经类疾病包括神经损伤和神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、脑中风，还有一些罕见病，如亨廷顿舞蹈症、渐冻症等。精神类疾病包括抑郁症、自闭症、精神分裂症等。
成立于2016年的神曦生物（NeuExcell Therapeutics）是致力于开发基因疗法以治疗神经系统疾病的代表性公司之一。2023年5月4日，神曦生物完成了超亿元人民币的Pre-A+轮融资。能在行业寒冬中始终保持自身竞争力，并获得投资人的青睐，神曦生物必然有其过人之处。
神曦生物创始人陈功教授是国际著名的再生医学专家，是国际上最早在成年哺乳类动物上运用大脑内源性星形胶质细胞原位直接转分化为功能性神经元的先驱者之一。近日，医药魔方Pro在BioCon 2023大会上采访了陈功教授，与他讨论了神曦生物原位神经再生技术的独特优势与治疗应用、公司未来发展计划、神经系统疾病的未来治疗变革等问题。
陈功教授是暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院大脑修复中心主任。复旦大学毕业，中科院上海生理所神经生物学博士。美国耶鲁大学和斯坦福大学博士后。曾任宾夕法尼亚州立大学终身教授和冠名主任教授（Endowed Chair Professor，讲席教授）。陈功教授领导的团队在国际上首次报导了用神经转录因子NeuroD1将大脑内源性星形胶质细胞原位高效地转化为功能性神经元这一里程碑工作，细胞顶尖杂志Cell Stem Cell评为2014年度最佳论文，为大脑修复开辟了全新的神经再生型基因疗法。2015年再次在Cell Stem Cell上发表小分子化合物诱导培养的人源胶质细胞高效转化为功能性神经元的工作，为开发利用脑内胶质细胞再生神经元的药物疗法奠定了基础。2020年又在国际上首次发表灵长类大脑原位神经再生的里程碑工作。
陈功教授1987年毕业于复旦大学，随后师从中国科学院上海生理研究所冯德培院士攻读博士学位。先后在耶鲁大学和斯坦福大学进行博士后研究。2002年加入宾夕法尼亚州立大学，2013年升任维恩·魏勒曼冠名主任教授。
2019年，陈功教授辞去宾夕法尼亚州立大学的终身教授席位，全职加入暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院，建立大脑修复中心，为解决重大脑疾病探索原位神经再生的新途径。
在产业界，陈功教授和夫人徐洁女士于2016年在美国宾州创立了NeuExcell Therapeutics Inc., 现在发展为神曦集团跨国公司，兼有中、美两家子公司。
神曦生物打造了全球领先的原位神经再生技术平台，这是基于陈功教授团队发明的通过神经转录因子将大脑里的胶质细胞原位直接转分化为神经元的研究。具体来说，当脑内发生中风或退行性病变引起神经元死亡时，周围的胶质细胞会分裂增殖，如果将这些胶质细胞作为前体细胞，直接转化为神经元，就实现了原位修复，不需要移植体外培养的细胞，因而超越了传统的外源干细胞移植技术，属于下一代的新型原位细胞治疗技术。
因为不同类型的神经元需要不同的转录因子，所以原位神经再生技术是定向分化且极具靶向性。
陈功教授长期研究各种大脑疾病的发生区域和相关神经元类型，找到参与神经发育分化早期的调控转录因子，再利用这些转录因子在成年大脑内进行原位神经再生的研究。此外，陈功教授也已经把原位神经再生技术从脑内拓展到了脊髓和眼科领域。比如，渐冻症也属于神经退行性疾病，其病变发生在脊髓，于是陈功教授团队开发了利用脊髓内运动神经元发育的转录因子来将脊髓里的胶质细胞原位转化为神经元的新技术；至于眼部疾病，如果是因为视网膜中的视神经节细胞或光感受器细胞死亡而引起的病变，陈功教授团队也开发了运用视网膜里特定的转录因子将视网膜中的穆勒胶质细胞直接转化为视神经细胞的技术。这种靶向性的定向分化对于治疗多种神经退行性疾病具有广谱的通用性。相信未来只要是与神经元死亡相关的疾病，都可以利用周围的胶质细胞来再生神经元从而修复神经功能。
神曦生物的产品管线涵盖了主要的神经损伤和神经退行性疾病，如脑卒中、脑胶质瘤、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化（渐冻症）、阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤和眼科疾病等。
公司管线中，脑卒中项目进展最快，神曦生物已向FDA递交pre-IND并得到了书面反馈。缺血性脑中风患者由于血管堵塞，导致神经元死亡，周围的胶质细胞会分裂增生。神曦生物开发的一款药物在注射到中风区域后，能够将胶质细胞原位转化为神经元，从而修复周围的神经回路。这样一来，因神经元死亡而失去的神经功能就能够得到恢复。
陈功教授表示，他们首先在小鼠模型中成功实现了神经再生和功能修复，这项工作引起了人类基因组计划的领导人、前美国国立卫生研究院（NIH）院长Francis Collins先生的关注，他还为此工作写了评论，称其为具有重要意义的新疗法。
另一条管线是亨廷顿舞蹈症项目。在亨廷顿舞蹈症小鼠模型上，陈功教授团队也成功地实现了原位神经再生和功能修复，并在Nature Communications杂志上发表了这项工作。
正是看到了原位神经再生疗法在亨廷顿舞蹈症小鼠模型上的成功，2021年9月，罗氏制药旗下的Spark Therapeutics与神曦生物达成了一项超过1.9亿美元的合作，利用神曦生物的原位神经再生技术平台，为亨廷顿舞蹈症患者共同开发有效且安全的治疗方法。
当被问到未来计划时，陈功教授表示希望在未来3-5年内，至少3个项目能进入临床研究，其中1-2个临床试验能取得良好结果，有一个项目能够进入临床III期研究。
与干细胞移植再生神经元相比，原位神经再生技术有其独特优势。由于干细胞来自外源，需要进行分化、增殖、冷冻保存，然后再复苏，且在移植到大脑中时存活率很低，因此存在一系列挑战。然而，原位神经再生技术避免了上述繁琐步骤，直接利用大脑中的内源性胶质细胞，原位转分化为神经元。这些胶质细胞转化为神经元后，其余胶质细胞会自行分裂，进行自我补充。因此，这种原位神经再生技术应该是一项非常经济有效的神经修复技术。
目前市场上有很多治疗神经性疾病的小分子或抗体药物，它们大都针对现存的靶点，主要起到神经保护的作用，即保护现有的神经元不再死亡，但很难再生新的米乐M6官网登录入口神经元。原位神经再生技术的优势在于可以再生新的神经元，来弥补失去的神经元，从而重构损伤的神经环路，恢复失去的神经功能。
神经再生后，也可与神经保护药物联合使用。与其他99%的专注于神经保护的公司不同，神曦生物是少数专注于神经再生的公司，因此可以和绝大多数其他深耕神经系统疾病的公司合作，如此一来，既能治标，又能治本。
我们大脑中有860亿个神经元，如果有1%的神经元死亡，就意味着有8.6亿个神经元死亡。神经系统疾病主要困难在于当大量神经元死亡后，如何恢复失去的神经功能。以往的神经保护方法无法解决这个问题，导致之前的研究投入大量资金，但产出甚米乐M6官网登录入口少。设想一下，当大脑发生脑卒中，一大块区域受损，导致几亿个神经元死亡，如果不能再生大量的新神经元，又如何能够帮助患者恢复失去的神经功能呢？显然，仅靠修补和保护残存的神经元无法恢复失去的神经功能，但原位神经再生技术在这个黑洞中打开了一扇窗户，让修复之光照了进来。如果能通过原位神经再生技术，再生一亿个新的神经元，就肯定会对患者有益处。
当被问到神经系统疾病未来治疗前景如何，陈功教授表示：“原位神经再生技术目前有多家公司在做，除了国内的纽伦捷生物和鲸奇生物，美国、英国也都有公司在做。我不怕卷，我倒认为这个领域还不够卷，我一直呼吁更多人加入这个领域，希望与志同道合的人共同打造一个新的神经再生赛道。而且我认为，如果有人能够超越我的话，其实是件好事。如果我能铺平道路，激励其他年轻人加入这个神经再生的新赛道，那对广大的患者来说也是一件好事。
我相信，未来3-5年里，利用原位胶质细胞再生神经元的技术会进入更多的临床试验，无论是在中国、美国、欧洲，还是日本或者韩国，都有可能发生。其他竞争团队已经发表了一系列的工作，这都是好事。神曦生物也一定会加速奔跑，毕竟为患者带来希望和益处，才是所有医药人的使命。”
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