米乐M6官网登录入口中南大学湘雅医院发现糖尿病认知功能障碍发病新机制 揭示治疗新靶点

　　导读：糖尿病认知功能障碍是糖尿病的常见并发症，主要表现为注意、记忆、思维及学习能力下降。认知功能的下降严重影响患者的生活质量和治疗方案的实施。

　　糖尿病(DM)是一种常见的慢性疾病，其特征是血糖升高和影响全身所有重要器官的慢性并发症。糖尿病可影响中枢神经系统，糖尿病患者的认知功能障碍或阿尔茨海默病(AD)患病率比对照组高2 - 3倍。认知功能的下降对患者的生活质量和治疗计划的实施有重大影响。

　　海马是认知和记忆的中枢，是维持认知功能的重要脑区。Tau蛋白是最丰富的微管相关蛋白，在神经元细胞中具有维持微管稳定的作用。在病理状态下，tau蛋白过度磷酸化是引起神经退行性疾病的重要变化之一。高糖已被确定为海马神经元tau蛋白过度磷酸化的主要原因之一，介导糖尿病认知功能障碍。因此，研究高糖(HG)诱导tau蛋白过度磷酸化的机制至关重要。

　　n6 -甲基腺苷(m6A)是大多数真核生物mRNA的转录后修饰，是哺乳动物细胞中最常见的mRNA修饰。最近的研究报道m6A修饰与糖尿病及其相关并发症密切相关。m6a相关酶在糖尿病认知功能障碍中的变化也有初步报道。然而，m6A去甲基化酶ALKBH5在糖尿病认知功能障碍中的作用以及tau蛋白过度磷酸化的机制尚不清楚。

　　一些研究报道，tau过度磷酸化诱导的神经变性是糖尿病认知功能障碍的关键病理特征。Tau是一种主要的神经元蛋白，在本研究中，研究人员观察到12周时STZ诱导的糖尿病大鼠海马中p-tau (T231)和p-tau (PHF-1)水平显著升高。这些发现与之前的研究一致。认知障碍程度与海马神经元tau蛋白过度磷酸化呈正相关。

　　多项研究报道糖尿病患者的m6A甲基酯酶水平随时间而变化。ALKBH5主要定位于核斑点，已被证明在神经发育和神经退行性疾病中发挥关键作用。ALKBH5缺失损害神经祖细胞增殖和分化，并降低全脑体积。研究发现高糖刺激后，在HN-h细胞中ALKBH5的表达减少，同时tau磷酸化增加，并且ALKBH5过表达有效地逆转了tau的过度磷酸化。这是第一个报道高糖通过下调ALKBH5引起tau蛋白过度磷酸化的研究。

　　Tau蛋白是许多蛋白激酶的底物，Tau蛋白的磷酸化受到许多蛋白激酶和其他蛋白的调节。由于ALKBH5是一种修饰m6a的去甲基化酶，因此ALKBH5介导的去甲基化活性影响核RNA输出和RNA代谢，从而调节蛋白表达。因此，研究人员通过m6A-mRNA表位转录组芯片和RNA-seq鉴定了ALKBH5调节tau过度磷酸化的靶蛋白。通过数据分析和文献回顾，研究人员发现Dgkh、Clasp1和Pde1b与中枢神经系统疾病有关;然而，在糖尿病和hg处理的HN-h细胞中，只有Dgkh水平降低。此外，米乐M6官网登录入口研究人员通过MeRIP-PCR发现HG导致Dgkh mRNA的m6A甲基化修饰增加，这在ALKBH5过表达后是相反的。ALKBH5的过表达也可以恢复hg诱导的Dgkh mRNA和蛋白水平的下降。总之，这些发现表明ALKBH5可能通过调节Dgkh的表达参与tau磷酸化的进程。

　　此外，研究人员探讨了Dgkh在tau过度磷酸化中的作用。米乐M6官网登录入口Dgkh是一种二酰基甘油激酶，可改变其底物二酰基甘油(DAG)和其他影响细胞功能的效应器的活性。各种DGK亚型已被证明在CA1海马的突触可塑性中具有调节作用。Dgkh在海马、小脑、脑纹状体等组织中高表达。它的表达在小鼠大脑发育过程中增加，这意味着这种激酶可能在后期发育中起作用。此外，Dgkh对双相情感障碍和注意缺陷/多动障碍有显著影响。然而，Dgkh在糖尿病认知功能障碍和其他神经退行性疾病中的作用尚未被发现。在体内和体外实验中，研究人员发现Dgkh过表达有效地降低了tau的过度磷酸化，但不影响ALKBH5的表达水平。这表明Dgkh位于ALKBH5的下游，HG降低ALKBH5介导的Dgkh，导致海马神经元tau过度磷酸化和糖尿病认知功能障碍。

　　接下来，研究人员重点研究了Dgkh的下游机制。生理条件下，当Dgkh表达降低时，DAG浓度升高激活附着在质膜上的PKC。米乐M6官网登录入口一些研究表明PKC及其几个亚型的激活可导致tau过度磷酸化。因此，研究人员假设Dgkh可能通过激活PKC-α来诱导tau过度磷酸化。研究人员通过显示高糖显著增加HN-h细胞中PKC-α水平进一步证实了这一点。基于上述结果，研究人员推断在高糖条件下，ALKBH5靶向Dgkh激活PKC-α，导致tau过度磷酸化。

　　综上所述，研究结果表明，高糖抑制alkbh5介导的Dgkh去甲基化，通过激活海马神经元PKC-α导致Dgkh下调并导致tau过度磷酸化，从而导致糖尿病认知功能障碍。本研究结果提示糖尿病认知功能障碍的新机制，并为治疗策略提供新的途径。

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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