“小分子胶水”如何为疾病干预提供米乐M6官网登录入口新可能？复旦教授这样说

　　2023年5月27日，是复旦大学118周年校庆。“校庆种种活动，以促进科学研究为中心。”从1954年校庆前夕时任校长陈望道提出这一主张开始，在校庆期间举办科学报告会，就成为复旦的重要学术传统之一。

　　赓续学术传统，百年弦歌不绝。5月9日起，来自文社理工医各学科的50多位复旦名师将陆续带来学术演讲。

　　“2023相辉校庆系列学术报告”第十八场，由复旦大学生命科学学院教授鲁伯埙带来题为“未来能治病的‘小分子胶水’”的报告。

　　细胞内的大分子的异常变化，如突变或过度积累等，是许多疾病产生的根本原因，如果能清除这些致病物质，将为许多疾病的治疗提供可能性。鲁伯埙教授以自己团队研究成果为基础，介绍了原创的“小分子胶水”（ATTEC）技术及其在疾病干预领域的应用前景。

　　每个人都是由细胞组成的。作为最基本的生命单元，每一个细胞内部的构成精巧复杂，存在着几万种不同的生物大分子，如果其中某个大分子出现了异常，会发生什么？

　　亨廷顿病舞蹈症（Huntington’s disease, HD）是一种以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征的神经退行性疾病，也是鲁伯埙的主要研究方向。以此为例，他阐述了特定蛋白由于突变导致异常后的破坏作用：“在亨廷顿病舞蹈症患者的大脑中，突变后的mHTT蛋白会使得纹状体神经退行，造成神经元的大量死亡，最终表现为运动障碍、认知障碍、精神异常和提早死亡等症状。”

　　面对异常的生物大分子，一个解决思路是利用细胞自噬功能清除突变分子以起到治疗作用。“所谓细胞自噬就是一种细胞清除自身垃圾的内在机制。一种叫做自噬小体的细胞器像垃圾袋一样，将需要降解的物质包裹住，再和溶酶体融合起来，最终降解其中包裹的物质。”鲁伯埙解释道。

　　细胞自噬虽然有效，但会清除掉自噬小体所包裹进去的所有物质，相对缺乏选择性。如何驾驭细胞自噬机制来清除特定的致病物质，成为了鲁伯埙团队需要解决的难题。

　　“我们的思路是，能否找到一个胶水可以将致病蛋白和细胞器上的蛋白轻链3（LC3）连接起来，粘在自噬小体中，从而只降解致病物质。”鲁伯埙说。顺着这一思路，他的团队提出了自噬绑定化合物（Autophagy-Tethering Compounds，后文简称ATTEC）这一假想。

　　借助合作者费义艳老师发展的小分子芯片和光学技术，鲁伯埙团队设计了原创的筛选流程并筛选出了有效的ATTEC。“在得到筛选出的小分子化合物后，我们在亨廷顿病的病人细胞、果蝇模型、以及小鼠模型中证实了ATTEC对mHTT的降解作用和对疾病相关表现的拯救作用，并进一步验证了这些化合物的确是按照所设想的类似“胶水”的机制发挥的作用”。

　　除了亨廷顿病舞蹈症以外，自噬绑定化合物是否能够用于清除其它致病分子，治疗其它疾病？针对这个问题，鲁伯埙说，“ATTEC作为一个普适性、可以拓展的策略，潜在的运用范围是很广的，问题在于如何找到具体的小分子化合物（作为ATTEC）。先前的筛选方法是可行的，但每次都要从几万个分子中选出可用分子，过程非常冗长。”

　　针对这一问题，鲁伯埙团队提出了利用已筛选出的小分子，直接设计自噬绑定化合物的想法。“这是一个更直接、更有效率的方案。利用化学方法，我们可以将已知的探针或结合化合物，和前期工作中已经发现的LC3结合化合物连接起来，从而人为制造出特定的自噬绑定化合物。”

　　在这一思路的指导下，鲁伯埙团队以脂滴作为研究对象，开发出靶向自噬降脂化合物（后文简称LD-ATTEC）来验证ATTEC技术在其它疾病治疗过程中的潜在价值。“脂滴是用来储存我们摄入的中性脂肪的细胞器，在过分累积的情况下，可能会引起类似脂肪肝、心血管等疾病，因此我们选择了它作为研究对象。”他解释说。

　　通过小鼠实验，LD-ATTEC被证明是有效的。在给基因突变的遗传性肥胖小鼠注射了该物质后，小鼠体重在两周内减少了约15%，体脂率、肝脏重量及甘油三酯、胆固醇含量等重要指标也均有明显改善。

　　改善遗传性肥胖的效果得到证实后，鲁伯埙团队又将研究对象拓展到了细胞内源性脂滴上。“对很多人来说，肥胖产生的主要原因还是饮食。所以我们接着针对饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎做了类似实验，得到了高度类似的结果，这说明了LD-ATTEC的有效性和普适性。”鲁伯埙说道。

　　凭借致病蛋白选择性降解新技术ATTEC这一成果，2019年，鲁伯埙与复旦大学合作者费义艳、丁澦、党永军等合作发表的论文入选了Nature年度十大杰出科技论文。帝国理工知名化学教授、英国皇家化学学会 (FRSC) 和皇家生物学学会 (FRSB) 会士爱德华·泰德（Edward Tate）将ATTEC这一新技术称为范式转变（paradigm shift）。

　　对此，鲁伯埙却说，“真正的范式转变不是光靠这一种小分子胶水就能做到的。ATTEC只是靶向自噬的小分子胶水，其作用仅适用于降解致病物质，而还有很多疾病并不是因为突变造成的。这一技术的拓展空间还很大，有更多功能值得开发，应用前景也很广阔。目前我们已经初步研发出了小分子胶水的筛选平台，未来我们可以利用这一平台，筛选出更多种小分子胶水，用于治疗其它疾病。”

　　报告会结束后，鲁伯埙与苏州近岸蛋白质科技股份有限公司创始人兼董事长、复旦大学发育生物学博士朱化星就小分子胶水技术应用前景、未来可能遇到的技术难题和生命科学领域产学结合的痛难点等问题交换了意见，并针对现场观众的相关问题作出了解答。米乐M6官网登录入口米乐M6官网登录入口