米乐M6官网登录入口浙一黄河院长：改良CAR-T让复发难治肿瘤100%客观缓解！CAR-T有望治愈多少疾病？
19世纪八十年代，美国国家癌症研究所（NCI）Steven Rosenberg博士从恶性黑色素细胞瘤患者体内的肿瘤浸润淋巴细胞中，发现了一部分能够识别肿瘤细胞的T细胞，从此开创了过继性细胞免疫疗法。过继性细胞免疫治疗中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是率先腾飞的一类，全球范围内已有多款疗法获批，大量在研疗法涌现，对于难治性恶性肿瘤尤其是血液肿瘤表现出了积极的疗效。
浙江大学医学院附属第一医院黄河院长致力于推动细胞治疗在血液肿瘤中的研究与应用，其作为主要研究者与上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）合作了一项靶向CD19的非病毒PD-1定点整合CAR-T疗法（管线）治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床研究，发表于国际顶级学术期刊Nature的研究结果显示，患者经治疗后完全缓解率达87.5%，客观缓解率为100%，患者的无癌生存期最长已超过2年。这项研究也体现了中国学者在CAR-T细胞疗法研发及临床转化应用领域已处于国际领先地位。
CAR-T疗法在血液肿瘤领域有哪些值得关注的趋势和进一步优化的问题？对于实体瘤或非肿瘤性疾病，CAR-T疗法的前景又如何？……对此，黄河院长进行了精彩分享。
★ 任中华骨髓库专家委员会副主任委员、中华医学会血液学分会常务委员、亚太国际骨髓移植组织国际学术委员会常务委员、欧洲骨髓移植组织国际学术委员会委员、亚洲细胞治疗组织学术委员会委员等学术职务。
★ 作为负责人承担重大项目27项；近10年在Blood、Leukemia等SCI杂志发表论文200余篇。
★ 主编人民卫生出版社《血液内科学》教材，参编著作及教材8部。任国际造血干细胞移植领域权威杂志BMT、BBMT、JHO编委。
★ 专业擅长：各种血液系统疾病的诊断和治疗，各类造血干细胞移植技术，CAR-T等细胞免疫治疗新技术。
黄河院长：CAR-T疗法发展迅速。目前全球已有6款CAR-T疗法获得美国FDA批准上市，其中4款靶向CD19，2款靶向BCMA（注：访谈时间为2023年3月末）。该类疗法带来的完全缓解率，在淋巴瘤中约50%，在急性淋巴细胞白血病中可达90%，应用于骨髓瘤也能达到70%~80%。全球首例经CAR-T疗法成功“治愈”的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者Emily，目前已实现11年的无癌生存。
尽管还有大量问题亟待探索，但细胞免疫疗法真正实践了精准治疗，也对免疫学、前沿技术（如多基因编辑CRISPR-Cas9）、合成生物学、干细胞技术等有很大的推动作用。
药明康德内容团队：目前您正牵头一项靶向CD19的自体CAR-T疗法（BRL-201）治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验。这款在研CAR-T疗法与现有疗法相比有哪些不同和优势？
黄河院长：传统CAR-T疗法的制备过程中，CAR的结构改造主要通过病毒载体来实现，由于病毒采用随机插入的方式，可能存在致瘤风险。其次，CAR-T治疗通常还有一定的风险会发生细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）以及其他相关并发症。另外，既往CAR-T疗法治疗淋巴瘤的完全缓解率仅有50%左右。
BRL-201由邦耀生物公司研发，为一种PD-1定点敲除、非病毒定点整合CD19的CAR-T疗法。该疗法在制备技术上有重要突破：1）非病毒定点整合方式，一方面可以让每个CAR序列都精确地插入到基因组的特定位点，同时也克服了病毒转导可能带来的问题（包括随机插入导致的潜在致瘤风险等）；2）在表达CAR的同时下调PD-1蛋白表达，PD-L1/PD1信号通路是抑制T细胞功能的重要免疫检查点，不少研究报道PD1敲除可增强CAR-T细胞功能；3）且能一步实现CAR稳定整合和内源基因调控，可以大大缩短CAR-T的制备时间，极大提高产能。
这些技术优势也反映在了疗效的显著提高和不良反应的显著下降。其治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的完全缓解率可达87.5%，客观缓解率高达100%。此外，安全性方面，在BRL-201治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤临床试验（IIT）中，8例患者接受治疗后，未观察到CAR-T相关的神经毒性和2级以上细胞因子风暴。可以说，这是迄今为止全球CAR-T细胞治疗难治复发淋巴瘤中高缓解率和低毒副反应的最好临床结果之一，且患者长期获益显著高于现有使用病毒载体的CAR-T疗法，中位无进展生存期（mPFS）从2.9个月~12.8个月（现有使用病毒载体的CAR-T疗法）提高到20个月（邦耀生物BRL-201 CAR-T疗法）。
药明康德内容团队：目前大部分CAR-T疗法需要个体化制备，临床上观察到有哪些普遍的挑战，如何应对？您如何看待通用型疗法的潜力？
黄河院长：CAR-T疗法的应用本身存在一些挑战：首先，患者自身条件是否适合做淋巴细胞的采集；其次，CAR-T疗法个体化制备比较复杂、流程较长；再者，患者的病情是否紧迫、能否等待CAR-T细胞制备完成而不恶化。
我们希望CAR-T疗法能从个体化定制转变为“货架式”通用疗法，在患者病情需要的窗口期内，尽快应用。目前通用型细胞疗法的研发策略方向包括：将“底盘细胞”从T细胞转为NK细胞，或用γδT细胞作为“底盘细胞”；诱导性多能干细胞（iPSCs）也具有通用潜力，该疗法在特定培养条件下可分化为多种细胞类型（包括巨噬细胞、NK细胞等）。
药明康德内容团队：血液肿瘤是细胞疗法研究的重点领域，进一步提高临床获益，目前有哪些待优化方向？
黄河院长：血液肿瘤领域亟待解决的有这几方面。首先，针对B系血液肿瘤，需要提高疗效、降低不良反应以及复发率。具体来说，在白血病的研究中，主要问题是如何减少复发风险；应用于淋巴瘤，主要关注如何提高疗效；在多发性骨髓瘤方面，则是探索是否有更好的靶点，以让患者有更好的生存。其次，对于髓系和T系血液肿瘤，目前还没有获批CAR-T疗法，需要探索靶点开发、疗效和安全性印证。
药明康德内容团队：在血液肿瘤领域，CAR-T疗法的研究靶点仍然相对集中。如何探索更多靶点以拓展细胞疗法的应用？
黄河院长：探索新的、更加精准的靶点是关键策略。可从以下方面创新，包括：功能加强、精准调控、通用性、能在体内进行CAR-T的转染（即无需把淋巴细胞分离出体外，直接在体内进行制备）。此外，双靶点的疗法也值得关注。
目前，临床上主要聚焦于B系血液肿瘤研究，拓展CAR-T疗法在T系和髓系血液肿瘤的应用，目前髓系靶向CD33、T系靶向CD7的疗法已经崭露头角。其中，关于T系血液肿瘤的疗法研究，目前发表的临床研究有不少来自于中国学者团队，我们有信心将该领域的研究再向前推进。
药明康德内容团队：针对细胞疗法的临床研究，您团队还有哪些重点攻克方向？解决目前细胞疗法的挑战，这些治疗策略有何独特、革新之处？
黄河院长：如前面提及的，2022年8月，Nature发表了我们与邦耀生物合作的基于非病毒定点整合CAR-T技术的新一代细胞疗法研究成果，该技术能够有效解决现有CAR-T技术存在的使用病毒和基因随机插入这两大问题，具有生产成本低、制备时间短、工艺简单、产品均一性高等优点，具备巨大的发展潜力和应用前景。
以及，我们在Cell Research上发表的一项关于靶向CD7的通用型CAR-T疗法研究，其初步结果也显示了该疗法在T系血液肿瘤治疗方面的显著疗效，且有望解决靶向CD7的通用型CAR-T疗法所普遍面临的挑战，如“自相残杀”、免疫排斥反应等风险。
最近我们发表于The Lancet Haematology杂志的一项研究，采用靶向GPRC5D的CAR-T治疗难治复发多发性骨髓瘤。GPRC5D是多发性骨髓瘤免疫治疗的一个新的有效靶点，对于靶向BCMA治疗后复发的患者也有效。
药明康德内容团队：目前在中国开展的细胞疗法临床试验虽然数量众多，但仍以早期研究为主。在您看来，候选疗法研发成功，需要关注哪些因素？
黄河院长：在中国的细胞免疫治疗领域，普遍首先进行研究者发起的临床研究（IIT），得到有效性和安全性数据，然后再开展新药临床试验申请（IND）研究以支持疗法的上市监管申请。
中国CAR-T疗法的创新性强，且在临床上获得有效性数据比较快。而IIT是一个很好的体系，对于中国CAR-T疗法的创新、产业的发展，具有很好的推动作用。但同时IND研究能力也需进一步提高。
药明康德内容团队：在血液肿瘤的细胞治疗临床研究中，您认为当前有哪些即将到来的突破，或是关键的发展趋势值得关注？
黄河院长：从制备技术而言，目前行业正在探索用基因工程改造技术来增强CAR-T细胞功能活性。随着技术进步，在CAR-T的疗效、不良反应控制、精准调控方面会有更多的创新。此外，细胞免疫治疗与其他医疗技术进行融合，也是一种趋势。
药明康德内容团队：您如何看待细胞疗法在中国的发展前景，能否为我们描绘一幅10年后的场景？
黄河院长：细胞免疫治疗逐渐在向前线治疗推进，适应证人群在不断扩大，应用的疾病领域也不断拓展。有很多疾病都是由于免疫功能失常所导致的，如再生障碍性贫血，是由于T细胞功能异常所导致的造血功能衰竭；再比如，结缔组织病、风湿免疫病，这些多是T细胞和B细胞的功能失常所引起的；很多神经系统疾病也是免疫功能失常所导致的。我们期待细胞免疫疗法可以在恶性肿瘤之外的疾病中能获得很好的疗效。
从治疗体系上讲，该领域现在从研发技术到制备工艺都在不断进步，包括通用型CAR-T疗法的发展，都会使这类疗法更便捷、成本更低，未来有可能成为门诊用药。
最后，临床治疗也要讲求整体观，任何一种疗法都难以解决一切问题，我们可以寻求不同疗法之间的组合应用，如细胞免疫治疗结合干细胞移植。
药明康德内容团队：在细胞/基因疗法领域，您如何看待医学界与产业界合作的作用，行业如何共同促进前沿疗法造福患者？
黄河院长：产学研结合毋庸置疑，其影响在细胞治疗的研发和进步上得到了充分体现。这样的合作涉及多个方面：
1. 首先，针对临床真正亟需解决的问题开展研究，需要科学家或者产业界与临床团队合作。
2. 其次是科研转化，基础科学家和产业界的融合有助于推动科研成果的产业化落地。
4. 在研疗法进入临床后，通过IIT来验证其安全有效性、加快研发进程，也离不开产业界与临床的合作。
