米乐M6官网登录入口疾病治疗方案

　　治疗性单采术是一种从患者血液中清除血浆或者血细胞的治疗方法。然而，这种方法实际上包含了多种不同的血液净化技术，如治疗性血浆交换 (TPE)、免疫吸附（IA）、双重滤过血浆置换（DFPP）、体外光分离置换疗法（ECP）、脂蛋白单采术（LA）等。每种技术都有其独特的应用场景和作用机制，在治疗不同疾病时，医生该如何选择？

　　2023年4月2日，美国血浆透析协会（ASFA）发布了最新一版的治疗性单采术的临床应用指南（第九版）。该指南详细介绍了多种治疗性单采术，并明确了它们适用的疾病类型。本文将详细介绍属于治疗性单采术的13种血液净化技术、针对各种疾病的推荐治疗方案以及肾病治疗的关键细节，以飨读者。

　　1.细胞分离术：通过特定医疗装置（如吸附柱或过滤器），患者的血液被分离成单核细胞、粒细胞或淋巴细胞等特定细胞，再将剩余的细胞和其他血液成分返回患者体内。

　　2.β2微球蛋白吸附术：选择性分离β2微球蛋白，剩余细胞和其他血液成分返回患者体内。

　　3.DFPP：这种治疗方法通过对血浆进行两次过滤，有选择地清除大分子致病物质。它是将两种基本血液净化技术——血浆分离技术（分离血浆和有形成分红细胞、血小板和白细胞）和血浆成分分离技术（分离大分子蛋白）有机地结合在一起形成的。

　　4.红细胞去除术：可以将患者血液中的红细胞去除，并用晶体液或胶体液代替。

　　5.体外肝支持系统/人工肝支持系统：其基本治疗方案包括血浆吸附或滤过系统+体外血液净化，旨在去除肝衰相关的毒性物质。而生物人工肝系统则使用了人源肝细胞或猪肝细胞，不仅能去除毒性物质，还可以提供其他肝脏功能，如代谢与合成。

　　6.ECP：从患者血液中分离白细胞，在体外经光敏化合物（如补骨脂素）和长波紫外线处理后，将白细胞回输至患者体内。

　　7.血液灌流：是一种通过引入患者的血液到装有固态吸附剂的灌流器中，利用吸附作用清除血液中透析无法处理的外源性或内源性毒素、药物及代谢废物的血液净化技术，常用于急救。

　　8.IA：这是一种选择性或特异性地清除血液中致病因子的血液净化技术，其优点是对血浆中致病因子清除的选择性更高，而血浆中其他成分的丢失范围和数量较少，同时避免了血浆输入所带来的各种不良影响。

　　9. 白细胞去除术：这是一种可以迅速分离白细胞的技术，通常可以减轻白细胞瘀滞。

　　11.红细胞置换术：患者血液经过血细胞分离机处理，将患者血液中的红细胞与其他成分分离，去除病理性红细胞并使用健康供者红细胞和胶体溶液进行置换。

　　12.TPE：患者血液首先经过血浆分离器将血浆与细胞成分进行分离，分离后血浆弃用并使用血浆、白蛋白等胶体置换液进行置换。

　　13.血小板单采术：去除患者血小板，并将血液回输，避免了血浆输入所带来的各种不良影响。

　　治疗性单采术可以治疗的代表性疾病如下表（表1）所示。除了表1中的疾病外，治疗性单采术还用于治疗中毒、寄生虫感染（如疟疾）等其他疾病，本文不多做赘述。

　　备注：分类中的1线为该疾病的首选治疗方式；2线为该疾病的次要治疗方式，可与其他治疗方式合用，也可以单用；3线为最佳治疗方案还尚未明确，决策应个体化。

　　目前，治疗性单采术可以治疗的肾病包括抗肾小球基底膜（GBM）病，局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）和IgA肾病。本段将着重介绍治疗性单采术在这3种肾病的治疗方案。

　　抗GBM病的典型特征为血清抗GBM抗体在肾小球基底膜和肺泡基底膜沉积，可导致快速进展性新月体性肾小球肾炎，超过50%的患者伴有肺出血。虽然这种疾病临床并不常见，但未经治疗的抗GBM病可能会危及生命，引发不可逆的肾损伤和呼吸衰竭。即便患者接受了抗GBM病的治疗，仍有50%的患者会进展为终末期肾脏病（ESKD）。

　　目前，抗GBM病的治疗方案为环磷酰胺+糖皮质激素+TPE。TPE可以快速清除抗GBM抗体，并持续降低抗GBM抗体水平。在一项纳入了964项抗GBM病患者的观察性研究中发现，抗GBM病患者的住院与死亡风险增加的相关因素为＞70岁、脓毒症、呼吸衰竭等；而住院与死亡风险下降的相关因素为接受TPE治疗。总的来说，TPE治疗可以使40~45%的患者避免进展为ESKD。然而，上述研究多为观察性研究，缺乏大规模随机临床对照研究（RCT）的证实。

　　值得注意的是，若患者在接受环磷酰胺/利妥昔单抗+糖皮质激素+TPE治疗后，肾功能没有在1个月内恢复，且抗GBM抗体为阴性，则表明患者很可能会进展为ESKD，需要肾移植治疗。

　　FSGS的发病机制与一些未知的血浆因子有关，这些因子可能导致肾小球受损或通透性增加。观察性研究证实了这一理论，在首次接受肾移植的患者中，20%~50%的患者会出现FSGS复发；重复肾移植患者的复发率高达80%~100%。目前，部分学者认为可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）是导致FSGS的重要因素。即使接受治疗，但30%~60%的患者会在3~7年内进展为ESKD。

　　目前针对蛋白尿＞3g/d的原发性FSGS，糖皮质激素治疗被视为首选，而钙磷酸酶抑制剂和利妥昔单抗则作为二线治疗方案。若疗效不佳，可以考虑LA治疗。对于继发性FSGS，则需要对因治疗。目前，TPE或IA是治疗复发性FSGS的一线%的成人和儿童患者达到部分和完全缓解。而对于其他类型的FSGS，LA、TPE、IA都有一定效果。

　　简而言之，当标准治疗方案（糖皮质激素和/或钙调磷酸酶抑制剂）不成功、不耐受或肾移植后，使用葡聚糖硫酸盐纤维素的LA可以治疗蛋白尿＞3g/d的成人和儿童FSGS患者。

　　IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病。尽管它经常没有症状，且进展缓慢，但最终会使50%的患者进展为ESKD。少数（10%）IgA肾病患者存在新月体病变，与其他类型的IgA肾病患者相比，他们肾病进展较为迅速，常见临床表现为血尿和蛋白尿。IgA肾病患者的病因与IgA免疫复合物沉积相关，而TPE则可去除患者血浆中的IgA免疫复合物，如IgA-Igg和补体产物（C3a、C5和可溶性C5b-9）。

　　现有研究表明，对于新月体病变和快速进展型IgA肾病患者，TPE可以安全有效的改善其肾功能。在一些病例报告和观察性研究中发现，对于新月体病变的IgA肾病患者而言，TPE+糖皮质激素治疗/免疫抑制剂治疗可以概算患者的肾功能，并降低血清IgA水平。值得注意的是，有报告显示，若IgA肾病患者的肾小球发生硬化或瘢痕病变，则TPE+糖皮质激素治疗/免疫抑制剂治疗方案不会改善患者的肾功能。一项观察性研究发现，在32例仅使用TPE治疗的IgA肾病患者中，有31例患者的肾功能得到了改善。另有研究证实，若停止TPE治疗，米乐M6官网登录入口则IgA肾病患者的肾功能可能继续恶化，并最终进展为ESKD。同时，有病例表明，对于快速进展型IgA肾病患儿，IA治疗有一定效果，可以显著缓解蛋白尿，并降低血清IgA水平。然而，上述研究多为队列或观察性研究以及病例报告，缺乏大型RCT的证实。

　　免疫介导的炎症性疾病(IMID)是一组常见的、临床多样化的疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、脊柱关节炎(SpA)、结缔组织疾病、皮肤炎症性疾病（包括银屑病和特应性皮炎）、炎症性肠病(IBD)、哮喘和自身免疫性神经系统疾病如多发性硬化症。

　　1948年首次使用可的松治疗RA是IMID治疗史上最重要的进展之一。在20世纪下半叶，迅速发展的制药工业使几种常规免疫抑制剂得以实现化学合成，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。随后的研究证实了几种免疫靶点的临床相关性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受体、细胞表面标记物如CD20和CD52、共刺激分子如细CTLA-4和PD-1，以及信号通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治疗和免疫治疗获得了监管部门的批准。然而，并非所有IMID患者对靶向治疗都有反应，许多患者在治疗后有复发。

　　因此，迫切需要在IMID领域积极开发新的治疗策略，如双特异性抗体（BsAbs）、纳米抗体和纳米颗粒、治疗性疫苗、siRNA干扰、自体造血干细胞移植（aHSCT）和CAR-T细胞。尽管这些新的治疗策略中的大多数仍在临床前和临床中进行评估，但它们已经在未来改善IMID患者方面展现出良好的前景。

　　两个或多个互补途径可以同时或依次靶向，首先诱导自身免疫性疾病缓解，然后恢复免疫耐受状态，防止疾病过程的再激活。例如B细胞活化因子（BAFF）在利妥昔单抗诱导的B细胞清除后表达上调，导致B细胞活化和存活，基于这种机制，一些联合应用已经在不同适应症中进行测试，如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征或系统性硬化症。

　　2021年公布的两项III期试验结果表明，在干燥综合征中，belimumab和利妥昔单抗的联合治疗显示，随着时间的推移，EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和刺激唾液流有改善的趋势，这一趋势在治疗后持续存在。而在另一项SLE的临床实验中，belimumab和利妥昔单抗的联合应用没有显著提高SLE患者的疾病控制率。此外，在这两项研究中，与单独的belimumab和利妥昔单抗相比，没有发现额外的安全问题。

　　最近，法国发表了一项大型前瞻性多中心队列研究的结果，该研究调查了143名IMID患者的150种靶向治疗组合。患者主要患有炎症性肠病（77.6%）、脊椎关节炎（44%）和RA（9.1%），其中一半患者患有两种或两种以上联合IMID。最常见的靶向治疗组合是TNFi联合Vedolizumab（30%）或Ustekinumab（28.7%）。从结果来看，50%的患者报告的结果得到了显著改善，27%的患者获得了轻度至中度改善。联合治疗期间的严重感染估计为4.51/100每患者年，1年后未中断治疗的维持率估计为74.9%。

　　在自身免疫性疾病中，BsAbs的治疗作用主要涉及通过靶向表面标记物或中和炎性细胞因子来预防幼稚T细胞与抗原呈递细胞（APC）或B淋巴细胞之间的免疫相互作用。这些靶点集中于B细胞（CD19、FcγRIIb、BAFF、B7RP1、CD32B和CD79B）或APC（CD86）上的表面受体，以及促炎T细胞调节因子（IL-1、IL-4、TNF-α、IL-13和IL-17）。

　　关于IMID，到目前为止，已有十几种BsAb在临床试验中进行了评估。第一种被批准用于治疗IMID的双特异性单克隆抗体是bimekizumab，它于2021年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病。Bimekizumab靶向两种细胞因子，IL17A和IL17F，它们参与银屑病的炎症过程。通过阻断IL17A和IL17F，与以前仅针对IL17A的治疗相比更有效。Tibulizumab (LY3090106)是礼来开发的四价双特异性抗体，包含两种独立作用的二价抗体，靶向BAFF和IL17A；AMG570靶向诱导型T细胞共刺激配体（ICOSL）和BAFF；bsHexAb是一种六价双特异性抗体，靶向CD20和CD22；MT-6194是一种同时靶向IL17A和IL6R的BsAb。

　　纳米抗体相比单克隆抗体在生产、结构、溶解度以及对pH和温度范围的耐受性方面具有额外的优势，很可能成为IMID靶向治疗的下一个重要领域。到目前为止，已经在临床试验中评估了十多个纳米抗体。

　　Ozoralizumab（ATN-103/TS-152）是一种三价双特异性纳米抗体，可有效中和TNFα并与人血清白蛋白结合以增加其体内半衰期。它包括两个抗TNFα纳米抗体和一个白蛋白结合纳米抗体。最近公布了其在RA中的II/III期和III期临床试验（OHZORA和NATSUZORA研究）的结果。结果显示，与安慰剂组相比，Ozoralizumab达到主要终点（第16周ACR20改善）的患者比例显著增高（79.6% vs 37.3%）。2022年9月，日本批准了Ozoralizumab用于治疗对现有治疗反应不充分的RA患者。

　　aHSCT在自身免疫性疾病中的应用在于自身反应性免疫细胞清除后，从aHSC产生新的自我耐受免疫系统。这一程序有可能通过重置免疫系统来改变自身免疫性疾病的进程，建立一个具有恢复免疫检查点的新免疫库。

　　aHSCT在20世纪90年代末首次用于SSc。三项随机对照临床试验的结果显示，aHSCT与第一年治疗相关死亡率的增加有关。然而，aHSCT具有显著的长期无事件生存益处，并显著改善了SSc中的几个器官受累。此外，在最近的研究中，aHSCT在治疗难治性狼疮肾炎（LN）方面似乎是有效和安全的。在该研究中，22名难治性LN患者接受了aHSCT治疗，随访期间没有患者死亡，10年无病生存率为35%，10年后只有10%的患者需要肾脏支持。在另一项研究中，8名难治性SLE患者接受了aHSCT治疗，5例为LN，3例为中枢神经系统受累。八名患者中有五名获得了完全缓解，包括系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）降至零，四名患者的缓解持续时间中位数为165个月；一名患者在18个月后出现部分缓解，随后复发。此外，两名患有肾炎和潜在合并症的患者因感染和多器官衰竭死亡。

　　在IMID的治疗应用中，与单克隆抗体相比，CAR-T细胞有特别的优势：因为它们是长寿命细胞，可以增殖、运输到淋巴组织或靶器官，并发展成记忆群体，可以防止致病淋巴细胞的再次出现。因此，CAR-T细胞治疗可能只需要单一剂量就能达到持久的治疗效果。此外，T细胞的其他嵌合修饰也在自身免疫性疾病中进行研究。嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR-T）针对细胞表面的抗体，CAR-Treg针对靶细胞中的特异性抗原，利用Tregs的免疫调节功能。

　　最近，CAR-T细胞已被应用于RA、结肠炎、SLE、寻常型天疱疮（PV）、自身免疫性脑脊髓炎和1型糖尿病的临床前和临床研究，为自身免疫性疾病的治疗选择带来了新的希望。2019年，CAR-T细胞在IMID中得到首次临床应用。一名20岁的严重活动性和难治性SLE患者接受了CD19 CAR-T细胞治疗，疾病迅速完全缓解。另一项由五名难治性SLE患者参与的小型研究中，在CD19 CAR-T细胞给药3个月后，SLE得到缓解。即使在B细胞再次出现后，在更长的随访期间仍保持缓解。该治疗耐受性良好，仅出现中度的细胞因子释放综合征。目前，CAR-T细胞治疗正在各种IMID进行11项研究，如SLE、干燥综合征、SSc和自身免疫性溶血性贫血。

　　另一种针对促炎细胞因子的治疗方法是使用疫苗来产生针对这些细胞因子的内源性自然免疫反应。目前，最领先的策略是基于肽的针对促炎细胞因子的主动疫苗接种，旨在直接中和致病细胞因子。

　　与高免疫原性蛋白，如KLH偶联的靶向细胞因子复合物可以产生靶向该细胞因子的多克隆中和抗体。使用灭活的IFNα2b合成K-IFNα，在28名轻度至中度SLE女性的I/II期剂量递增研究中，K-IFNα显著降低了IFN诱导基因的表达，在另一项I/II期研究也发现了类似的结果。然而，一在项针对活动性SLE和IFNGS阳性患者的IIb期研究，尽管更多的患者达到了狼疮低疾病活动状态（LLDAS），米乐M6官网登录入口但没有达到其主要终点。目前，K-IFNα在SLE中的开发已经暂停。

　　IMID的治疗性疫苗策略是替代传统治疗的一种有趣的方案，但仍在很大程度上处于早期开发阶段，需要更好地了解IMID的发病机制。克服目前限制的一种方法可能是根据患者个人疾病转录特征选择个性化疫苗。

　　RNA干扰（RNAi）的原理是小RNA结合互补mRNA并诱导基因沉默。过去十年来，治疗人类疾病的RNAi药物开发一直在进行中，Patisiran是第一种上市的RNAi药物，靶向肝细胞中甲状腺素运载蛋白（TTR）mRNA的3′-非翻译区，用于治疗成人hATTR淀粉样变的多发性神经病。

　　在自身免疫疾病中，研究人员一直在临床前疾病模型中积极开发RNAi策略。在RA中，几个团队已经证明，靶向TNFα或NF-κB的RNAi改善了关节炎动物模型中的关节炎和结构损伤。另一项研究表明，在红斑狼疮小鼠的NZB/NZW F1模型中，靶向BLyS或IFN调节因子5（IRF5）的siRNA改善了疾病的进程。

　　尽管目前还没有正在进行的研究RNAi在自身免疫性疾病中的临床试验，但在不久的将来，在自身免疫中使用RNAi靶向“不可成药”的分子途径可能会展现出其巨大的潜力。

　　博士，副主任医师，硕士生导师。中组部援疆干部，九三学社社员。美国科罗拉多大学医学院访问学者。美国疼痛学会国际研究会员，国际神经调控协会会员。

　　研究方向：主要开展盆腔复发及局部晚期肿瘤综合诊疗，盆腔器官脱垂，膀胱-直肠功能障碍性疾病（Bladder-and-Bowel Dysfunction, BBD）综合诊疗。

　　科研教学：发表高水平论文近20篇。主持国家级、省级基金项目共3项，各级临床研究项目5项。参编《肿瘤靶向治疗与免疫治疗进展》一书。